亮丙瑞林 从亮丙瑞林微球看国内微球领域的投资机会

作者|桃园刘华强

一个

以亮丙瑞林为例探讨微球制备的优势

亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林是我国常用的三种药物。这些药物是一种基于促性腺激素释放激素(GnRH)结构的合成多肽药物。它们通过与垂体中的GnRH受体结合，竞争性抑制GnRH的调节，导致垂体分泌的促性腺激素减少，进而对性激素依赖性疾病(前列腺癌、子宫内膜异位症等)起治疗作用。).

先说亮丙瑞林的作用，再来看看为什么要将亮丙瑞林制成微球剂型。

微球是直径约为1-250微米的微小球形实体，通过微胶囊技术分散嵌入聚合物基体中。微球通常皮下或肌肉内给药。其优点主要在于延长作用时间达到长效，从而提高患者的依从性，同时由于血药浓度更稳定，在一定程度上降低了药物的毒副作用。

微球一般适用于多肽等低分子量、高活性、治疗窗短、长期用药的药物。所以目前市售的微球制剂大多是多肽类药物，如亮丙瑞林。

亮丙瑞林是一种由9个氨基酸组成的肽，能有效抑制垂体-性腺系统的功能。其对蛋白水解的抗性和对垂体中GnRH受体的亲和力强于GnRH，因此能竞争性抑制GnRH并产生下调作用，类似于卵巢切除的作用。但亮丙瑞林是多肽类药物，口服无效，必须注射。但其半衰期短，治疗周期长，需要反复注射。因此，微球制剂可以通过延长其半衰期来大大减少注射次数。

2

亮丙瑞林微球的市场现状

亮丙瑞林微球最初由武田开发，于1994年首次上市。2006年，亮丙瑞林的全球销售额约为16亿美元。

武田的亮丙瑞林大约在2000年进入中国市场。Livzon集团和Boent都在2009年推出了亮丙瑞林缓释微球(每月一次)。同年，武田在国内每三个月推出一次超长效缓释微球。据估计，目前亮丙瑞林的国内市场约为20亿元，仍保持两位数的高增长，其中Livzon、Boent和Takeda基本处于世界领先地位，而亮丙瑞林在促性腺激素释放激素类似物整个领域的市场份额估计超过40%。

根据国信证券对子宫内膜异位症、前列腺癌、乳腺癌等市场上的亮丙瑞林等GnRH类似物空的测算，未来GnRH类似物的市场空将超过60亿元，较目前的市场规模有较大提升。

我们以Livzon的亮丙瑞林为例，来看看国内唯一微球制剂的历史:Livzon的亮丙瑞林微球(一个月)于2009年推出，推出后销量稳步增长，带动亮丙瑞林微球以价格优势打开市场，增加亮丙瑞林在GnRH市场的市场份额。

曲普瑞林和戈舍瑞林均于2009年进入国家医疗保险目录，而亮丙瑞林微球于2017年首次进入国家医疗保险。2018年，亮丙瑞林微球总销售额约为20亿元，其中丽珠约为8亿元，仍保持较高的增长率。

三

微球在中国的前景及投资机会分析

与亮丙瑞林相似，肽和神经领域药物的微球剂型往往可以提高药物的疗效，减少毒副作用，大大提高了医生和患者的便利性。因此，将此类药物进一步开发成微球制剂往往具有很高的商业前景。

同时，由于微球领域的发展门槛很高，尤其是工业化生产的壁垒很高，所以这个领域几乎没有激烈的竞争，所以价格压力很小，这进一步帮助这些产品取得了巨大的商业成功。也就是说，微球领域是一个潜在的金矿，世界上已经上市的几十种微球制剂大多取得了巨大的成功，延长了原有品种的生命周期。而国内目前只有一种国产微球。

同时，国内能开发微球制剂的企业不多，主要有丽珠集团、绿野制药、齐鲁制药、长春金赛、赵升制药等。

以丽珠集团为例，除了开发亮丙瑞林微球外，公司于2012年成立了微球研发中心，并于2015年独立成立了“缓释微球制备中心”。

2015年，部分资金用于公司非公开发行股票的微球制剂研发。目前公司除了开发三个月的亮丙瑞林微球外，还有曲普瑞林、戈舍瑞林等GnRH类似物，以及奥曲肽、NGF、利培酮、阿立哌唑等几种微球制剂。其中，3个月大的亮丙瑞林微球已于近期获批临床使用，1个月大的曲普瑞林微球处于临床一期(预计19年后Q3开始三期)。

中国最大的上市公司绿野药业股份有限公司在制剂创新领域具有明显的领先优势。目前，公司拥有缓释微球、透皮贴剂、脂质体等多种剂型的创新研发平台。此外，长春高辛的曲普瑞林和奥曲肽微球已进入临床阶段，齐鲁的艾塞那肽和利培酮已进入临床阶段。

那么，下一步就是如何评价这些被研究的微球品种。这里，我们以进入NDA/临床晚期的四种绿叶为例。

为了简单起见，本文还采用PS估值法对上述部分潜在大品种进行了评估。此类高壁垒产品在稳定期内的净利润率预计将达到20%-25%左右。考虑到医药股平均市盈率为20倍PE，对应的PS约为4-5倍。保守的说，我们对重点产品的估值在3-5倍PS，对上市预期给出一定的概率系数。

1)利培酮:海外市场稳定销售15亿美元左右(目前处于下行通道)。假设未来中国市场达到10亿元，由于绿野是首仿，估计其市场占有率为60%，上市成功率为90%，那么绿野在中国市场的利培酮估值在17-27亿元左右，估计海外市场的竞争销售不如国内。我们暂时假设利培酮的绿液值为3.0-。

2)罗替戈汀:目前罗替戈汀的销售仍处于上升通道，15年全球销售额超过4亿美元。我们暂时假设国内市场5亿人民币，绿叶独家，上市成功率80%，那么罗替戈汀在中国市场价值12-20亿人民币，整体价值20-30亿人民币。

3)戈舍瑞林:由于戈舍瑞林与上述亮丙瑞林属于同一类，且亮丙瑞林在该领域已占据40%的市场，预计未来戈舍瑞林的销售额为20亿元，其中国内绿叶市场占40%。还假设上市成功率为80%，与中国市场相对应的戈舍瑞林估值为19-30亿元。由于美国的临床还处于初期阶段，暂时不考虑其估值，所以整体估值在20-30亿元左右。

4)安舒法新:安舒法新是公司研发的新药，属于三重摄取抑制剂。目前没有基准产品，但同类型药物中的文拉法辛(双再摄取抑制剂)已实现全球年销售额39亿美元。目前，文拉法辛在中国的年销售额约为5-1亿(仿制药逐渐取代原有的研究药物)。由于公司的产品是创新药物，我们假设在中国市场的年销售额约为10亿元，上市成功率为70%。中国市场相应价值20-35亿元，整体价值30-50亿元。

总结以上四种产品，估值区间在100-150亿元左右。目前绿野药业市值不足200亿港元，动态市盈率只有13倍。显然，该公司微球制剂的价值并没有得到市场的重视。

四

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FDA已经批准上市十多个品种的微球制剂，很多品种的全球销售额都超过或接近10亿美元。与中国市场相比，目前批准上市的微球品种非常少，国内企业生产的微球品种只有一种，就是亮丙瑞林。由于产品数量少，外资产品定价高，国内微球市场远未开放，但同时由于技术壁垒高，微球领域自然有更高的护城河和更好的竞争格局，必然会带来更好的投资机会。

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