雷公藤的副作用是什么 雷公藤的毒副作用及在肾病中的合理应用

雷公藤是我国的传统中药。由于其较强的抗炎、免疫抑制和足细胞保护作用，已广泛应用于多种原发性和继发性肾脏疾病，特别是在难治性肾病综合征的临床治疗领域，如膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化、糖尿病肾病、过敏性紫癜肾炎和狼疮性肾炎。但仍有很多临床医生对该药的认识存在较大偏差，或怕毒性而避免使用，或忽视对疗效的监测，影响该药的正确使用。因此，了解雷公藤的药理和毒副作用，掌握正确的预防措施和合理的应用方法，有助于减少药物不良反应，充分发挥其临床疗效。

苦、辛、凉、毒，为卫矛科植物雷公藤的去根木质部，具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛、杀虫解毒的功效。雷公，本为神话中的四雷之神，以其名以示毒力，亦有断肠草之别名。很多临床医生因为害怕sb的毒性而敬而远之，然而毒性大的人作用大。现代研究证明，它具有抗炎、免疫抑制、抗肿瘤等多种功能，在风湿性免疫疾病和肾脏疾病领域，尤其是难治性肾脏疾病领域显示出其独特的疗效。因此，全面了解雷公藤的药理及毒副作用，对临床合理应用非常重要。

一、雷公藤成分分析

雷公藤含有生物碱、二萜、三萜、倍半萜和糖类等100多种成分。主要活性成分为生物碱和二萜类，毒副作用主要来源于二萜类，生物碱次之。雷公藤二萜中，环氧二萜具有相同的母核-环氧二萜内酯，其代表成分有雷公藤内酯醇、雷公藤内酯醇、雷公藤内酯醇、秋海棠二萜内酯和13-exo-19-n-甲氧基-18-羧酸等。三萜类化合物可分为齐墩果烷型和木栓型，其中许多具有三萜羧酸结构，代表成分为雷公藤红素和雷公藤甲素，生物碱按结构分为半萜生物碱和狭生物碱，代表成分为雷公藤甲素、雷公藤甲素、雷公藤甲素、雷公藤甲素和雷公藤甲素。雷公藤内酯醇和雷公藤红素在肾脏疾病中的应用最为广泛，因此下面的讨论主要集中在这两个成分上。

雷公藤内酯醇

雷公藤内酯醇，TP)，又称雷公藤内酯醇，属于二萜类化合物，是雷公藤的主要活性成分和毒性成分之一。雷公藤内酯醇在体内代谢迅速。发现地塞米松可以诱导其代谢介质CYP3A的活性，从而加速其体内代谢。与单纯用TP治疗的对照组相比，地塞米松预处理的SD大鼠代谢过程更快，肝毒性和肾毒性明显降低，这也为雷公藤和糖皮质激素联合应用提供了理论依据。此外，性别也可能是影响雷公藤内酯醇代谢的因素之一，雷公藤内酯醇在雄性大鼠体内代谢较快，毒性较小。

雷公藤内酯醇可减轻抗GBM抗体诱导的肾炎小鼠的病程，改善肾病，减少肾补体沉积和免疫细胞浸润。研究表明，雷公藤内酯醇可以诱导活化的T细胞凋亡，抑制NF-κB调节的多种免疫因子的表达，包括IL-2、IL-6、溶细胞性T细胞分化因子、细胞粘附因子等。，可抑制免疫细胞的趋化、浸润、激活、增殖和分泌此外，雷公藤内酯醇可上调足细胞孔蛋白E-钙粘蛋白、P-钙粘蛋白、NEPH1和足细胞骨架蛋白a-肌动蛋白-4的表达，从而抑制TGF-β1诱导的足细胞损伤，保护足细胞。在被动海曼肾炎模型中，雷公藤甲素能明显降低蛋白尿，明显减轻足细胞损伤，明显改善足细胞突起融合，明显增加足细胞泪膜中nephrin、podocin等关键分子的表达水平，从而直接改善和修复足细胞疾病雷公藤红素。雷公藤内酯醇还能抑制足细胞活性氧的产生和由PAN和Ang诱导的p38MAPK信号通路的激活。此外，雷公藤内酯醇可以保护和修复肾小球基底膜的唾液蛋白，维持肾小球基底膜阴离子电荷屏障的完整性，抑制血管内皮生长因子mRNA的表达，降低肾小球毛细血管的通透性。

雷公藤红素又称雷公藤红素，是一种醌甲基三萜。动物研究发现，雷公藤红素口服生物利用度较差，但当雷公藤红素制成雷公藤红素片时，绝对生物利用度从17.06%显著提高到94.19%。此外，雌性大鼠对雷公藤红素的吸收优于雄性大鼠最近一项雷公藤治疗肾脏疾病的荟萃分析显示，约11.7%的患者服药后出现不良事件:273项研究报告2 469例患者出现胃肠道反应，4 843例患者出现ALT升高，约占8.6%；约12.7%的女性患者有月经紊乱；4.9%的患者发生心血管事件。约6.5%和7.8%的患者存在血液系统损害和皮肤黏膜损害。43篇文章报道了193名患者的肾脏损伤，另外159篇文章报道了1 007名患者的脱发、体重减轻和疲劳的不良反应生殖系统是雷公藤毒副作用的主要靶器官，表现为女性闭经，男性精子减少。其作用强度明显与患者的年龄、药物剂量和疗程有关。作为细胞毒性药物，主要作用于卵泡细胞，导致卵泡分泌的雌激素水平降低。此外，还可降低孕酮水平，影响下丘脑-垂体-性腺轴的激素水平，导致月经周期异常，导致月经失调或闭经三、雷公藤在肾脏疾病中的应用。动物实验表明，雷公藤可以通过诱导NIH小鼠卵巢颗粒细胞线粒体凋亡来诱导卵巢损伤，雷公藤引起的大鼠卵巢功能下降是可逆的，停药后功能自然恢复。丁樱等人原发性肾小球疾病报告称，52例服用药物的青春期女性中有14例出现暂时性月经异常，与服用药物的总量和时间有关，均在停药后2个月内恢复，6个月后恢复正常。也有报道称，添加滋阴补肾或补肾活血的中草药有助于减轻雷公藤对性腺的损伤。。。无毒剂量的雷公藤红素可直接抑制LPS、IFN-γ、双链RNA与抗原、抗体相互作用引起的炎症因子如TNF-α、IL-6、IL-12、IL-1β的表达，阻断炎症因子对内皮细胞的激活引起的黏附分子的表达，从而阻断内皮细胞与白细胞中T细胞等某些成分的黏附， 以及减少炎症反应所需的细胞进入组织【在肾脏疾病的治疗中，通过抑制IgA肾病大鼠肾脏组织中Notch信号通路的表达，可以减少血尿和蛋白尿的形成； 通过抑制核因子κB，可显著改善糖尿病大鼠缺血再灌注引起的肾损伤和急性肾损伤。

二、雷公藤的主要毒副作用

肝损伤

雷公藤引起的肝损伤主要是转氨酶升高所致，缺乏典型的临床表现。动物实验表明，随着雷公藤给药时间的延长，大鼠血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平显著升高。李等肾毒性观察到，683例使用雷公藤多苷的患者，其肝损伤风险随着剂量的增加而增加，但雷公藤引起的肝损伤在一定程度上是可逆的。主要病理变化是在肝细胞广泛混浊和肿胀的基础上出现板层肝细胞溶解。

骨髓抑制

雷公藤对骨髓造血系统有抑制作用，对快速更新的组织和细胞，特别是造血干细胞有明显的毒性作用，可能有白细胞、血小板或血红蛋白减少，偶尔也有再生障碍性贫血，多数是可逆的，停药对症治疗后可恢复。研究表明，雷公藤甲素可以减少混合培养的淋巴细胞数量，B淋巴细胞和T4淋巴细胞对雷公藤甲素的毒性作用比较敏感。雷公藤还可诱发血栓性静脉炎，同时炎症反应可导致血小板、白细胞和纤维蛋白沉积形成血栓，导致栓塞加重常见类型包括皮肤色素沉着、药疹、结节性红斑、口腔粘膜疱疹、皮肤过敏性血管炎等。大部分不需要特殊治疗，减少或停药后大部分消失。。

性腺毒性

雷公藤的肾毒性主要作用于近曲小管和间质，通过减少近曲小管上皮细胞中紧密连接的蛋白occludin、JAM-1和ZO-1的表达和分布，影响近曲小管的跨细胞转运和细胞间转运，降低其吸收功能。S1P/SPK1/S1PR信号通路参与肾毒性。临床表现为少尿、水肿、血尿、蛋白尿、管状尿、腰痛或肾区叩诊疼痛等。严重者可出现急性间质性肾炎和急性肾衰竭。病理观察到肾小管细胞明显水肿、细胞颗粒变性、肾小管坏死、肾小球囊性扩张、部分系膜基质增生、肾小管上皮细胞肿胀、多种肾小管类型。损伤程度往往与剂量呈正相关。

皮肤损伤

黎磊石院士2.过敏性紫癜肾炎:主要临床表现为血尿伴或不伴蛋白尿，部分患者表现为肾病综合征样改变。目前临床治疗主要采用糖皮质激素或免疫抑制剂，但大多数HSPN病患者对糖皮质激素不敏感。多重荟萃分析表明，雷公藤多苷联合糖皮质激素可显著改善24小时尿蛋白排泄，增加血浆白蛋白，降低疾病复发率，减轻糖皮质激素的不良反应。自1977年雷公藤治疗肾小球肾炎的报道以来，临床实践证明，雷公藤及其制剂对多种原发性和继发性肾小球疾病均有效，甚至可作为肾移植术后抗排斥维持药物3.狼疮性肾炎的特点是B淋巴细胞活化，产生多种自身抗体和免疫复合物沉积，涉及多种炎症介质和细胞因子，其中趋化因子介导的白细胞趋化和活化是组织损伤的基础。单纯糖皮质激素不能达到理想的疗效，尤其是V LN，部分患者对环磷酰胺不耐受，因此在选择免疫抑制剂时可考虑雷公藤制剂。临床研究表明，糖皮质激素联合雷公藤治疗v型狼疮性肾炎的总缓解率可达87%，5年随访后人类肾脏存活率为100%，在维持治疗期，雷公藤与硫唑嘌呤治疗的复发率相当。虽然雷公藤引起的月经紊乱发生率高于硫唑嘌呤，但两者总的不良事件无差异。。朱等此外，作者建议在下列情况下可优先选用雷公藤制剂:①有糖皮质激素使用的相对禁忌症，如有精神病史、糖尿病或代谢综合征、肥胖、消化道溃疡史等。；②对已知糖皮质激素不敏感的肾脏病理类型，如MN、FSGS、DN、HSPN等。，尤其是老年MN患者；③在糖皮质激素停药过程中，作者可在疾病复发或糖皮质激素减量至接近复发剂量时，加用雷公藤多苷片，往往有助于糖皮质激素的顺利停药；④原治疗方案对疾病控制不满意。例如，当使用糖皮质激素或其他免疫抑制剂时，仍未达到完全缓解。此时加入小剂量雷公藤多苷片可以起到类似敏化剂的作用；⑤患者拒绝使用糖皮质激素；或者因为经济条件有限，难以承受他克莫司等更昂贵的药物。通过Meta分析2000-2011年文献，发现雷公藤制剂可有效降低尿蛋白排泄量约628 mg/d，降低血清肌酐水平约10.66μmol/L0.001；雷公藤制剂可提高完全缓解率约56%、膜肾病、局灶节段性肾小球硬化、糖尿病肾病和IgA肾病、过敏性紫癜肾炎、狼疮肾炎等。显示出良好的临床疗效。

1.肾病综合征:雷公藤及其制剂对肾病综合征的疗效与肾病的病理类型有关，病变轻微、系膜轻度增生的疗效较好，甚至可以单独使用，不使用激素。原发性膜性肾病是肾病综合征最常见的病理类型，临床治疗困难。大多数患者对糖皮质激素不敏感，但雷公藤因其独特的足细胞保护作用而具有更好的治疗效果。更值得注意的是，雷公藤对难治性肾病综合征有独特的疗效，这与其对足细胞的保护作用密切相关。雷公藤多苷治疗IMN的前瞻性随机对照研究表明，雷公藤能有效降低IMN患者的蛋白尿。与他克莫司联合小剂量泼尼松相比，缓解率和平均缓解时间相当，停药后复发率更低，治疗期间血清肌酐倍增的患者更少四、雷公藤的合理使用。国内荟萃分析显示雷公藤多苷联合糖皮质激素治疗组优于单独使用糖皮质激素的对照组与糖皮质激素疗效相当，优于ACEI/ARB；独自一人。雷公藤对糖皮质激素抵抗的IgAN患者也有一定的疗效，且复发率低于单独使用糖皮质激素的患者，疗效由肾脏病理学Lee分级

继发性肾小球疾病

1.糖尿病肾病:自2011年以来，糖尿病肾病已跃升为慢性肾炎，成为中国终末期肾衰竭的主要原因。对于大量蛋白尿的糖尿病肾病患者，以往的治疗方法相对简单，仅采取控制血糖、血压、降血脂的方法并不能有效缓解病情进展。随着发现代谢性炎症是糖尿病肾病发生和持续进展的重要因素，雷公藤凭借其抗炎和足细胞保护作用显示出可喜的临床疗效，可有效降低患者尿蛋白，延缓肾功能下降。疗效优于ARB，患者耐受性好。临床上可用于24小时尿蛋白定量>:1.0 g，多与ACEI/ARB联用。动物实验进一步表明，雷公藤多苷治疗的糖尿病肾病大鼠肾脏病理损害明显改善，血清肌酐、尿素氮、尿蛋白明显降低。

药用部位和剂型的选择

雷公藤全株有不同程度的毒性，其中芽和叶毒性最大，根皮次之，根心毒性相对较小。因此，应选择去除两层根皮的根心木质部分作为药用部分。当作为药物使用时，应长期煎服，用文火煎制2小时以上。当与其他药物配伍时，应先煎煮1.5小时，再加入其他药物。雷公藤多苷片推荐，因为生药煎剂吸收快，容易引起中毒。

剂量和疗程

成人雷公藤生药日剂量控制在20 g以内，雷公藤多苷片口服3次，每日1~2 mg/kg。初期治疗应以小剂量开始，临床安全剂量不超过60 mg/d，建议疗程3~6个月，并评价疗效。已经解除或者部分解除的，应当及时撤回。建议与α-酮酸或复合氨基酸合用，以维持血浆蛋白。

监测和预防毒副作用

1.肝肾损害和骨髓抑制:用药前了解患者的基础肝病，如乙肝、脂肪肝等。临床统计显示，用药2周后肝损伤的发生率最高，尤其是4-8周。因此，首次使用雷公藤制剂后2周应复查肝肾功能及血常规；每月至少应进行一次随访治疗。此外，还应注意药物的配伍，尤其是合并肝损伤的药物，如他汀类、环磷酰胺等。发现金钱草、白芍、甘草及复方制剂逍遥散、归脾汤对雷公藤诱导的肝损伤模型有减毒作用，可考虑临床辨证。如果药物干预后损伤无法恢复，应及时停药。

2.性腺毒性:中年女性或计划生育患者服药前应仔细考虑风险收益比。徐波等以“性味论”为基础，对降低雷公藤生殖毒性的文献进行了回顾性检索，得出中药的主要配伍方法为寒温、苦甘。在寒温结合的情况下，肉苁蓉、菟丝子、淫羊藿为单一配伍药物，复方制剂包括调经助孕方、补肾活血方。辛味甘合剂的情况下，甘草、地黄为单味药，五子五瓜石汤、补肾玉林汤、辛加益肾丸为复方制剂。配伍药物为当归，复方制剂为益肾饮和六味地黄丸。

3.其他:雷公藤的皮肤损伤，停药后往往可以缓解。此外，虽然目前很少报道雷公藤相关的严重感染，但由于其免疫抑制作用，治疗过程中应监测感染。

综上所述，雷公藤具有较强的免疫抑制和抗炎作用，可以说是目前治疗肾脏疾病最有效的中药。它具有糖皮质激素所没有的独特功效，在肾脏疾病领域具有广阔的应用前景。但由于其毒副作用，临床应用受到限制。近年来，在增效减毒方面不乏研究，雷公藤的制备技术也取得了很大进展。如何获得高效低毒的雷公藤单一药物和/或联合制剂是今后雷公藤制剂的研究方向。