甲型血友病【案例分享】甲型血友病

疾病概述

血友病a，HA ，又称抗血友病球蛋白缺乏症或因子VIII缺乏症，是由因子VIII编码基因突变引起的凝血功能障碍的遗传病，为X连锁隐性遗传，在男性活婴中发病率约为1/5000。临床表现为自小反复自发性或轻微外伤后全身各部位出血。关节反复出血常导致关节畸形甚至危及生命，目前尚无根治方法；准确检测致病基因携带者，指导产前诊断，是降低血友病发病率的重要措施。

临床表现

临床上，患者往往会出现儿童期带来的出血症状，并伴随终生，但在出生时，脐带出血的病例很少。血友病A的主要表现是出血的症状，在轻伤或小手术后往往会长期出血。主要症状如下:

1.皮肤黏膜出血。由于皮下组织、口腔和牙龈粘膜容易受伤，儿童头部碰撞后容易出血和血肿。

2.关节积血，表现为复发性关节出血和血友病性关节病，多见于膝关节、肘关节、髋关节和肩关节。

3.肌肉出血和血肿。

4.手术后外伤或出血。

5.其他部位出血，2/3患者出现血尿。

发病机理

血友病A是由F8基因缺陷引起的，该基因位于Xq28，全长186Kb，包括26个外显子和25个内含子。血友病A患者基本都是男性，携带者是女性，女性患者比较少见。F8基因不仅结构庞大，而且突变种类繁多，异质性高，主要包括点突变、缺失、插入和倒位。

内含子倒置:一半的透明质酸是严重的，大约40%-50%的严重透明质酸是由F8基因内含子22的倒置突变引起的。此外，约5%的重度透明质酸患者与内含子1倒置有关。

点突变:目前在F8基因的编码区发现了大量的点突变，分布于整个基因。其中错义突变约占2/3，无义突变约占1/3，基本导致表型严重；在少数情况下，它是由异常的基因剪切突变引起的。

插入和缺失突变:已发现57种插入突变，插入片段长度在1 bp至2.1 kb之间。还有3.8 kb的LINE片段，大部分只有1bp长。无论框架是否移位，所有插入都会导致高透明质酸。

调查显示，内含子22倒位和错义突变是主要发病机制，分别占35.7%和38.2%，其次是小片段缺失/插入和无义突变，而大片段缺失、剪接位点相关突变和内含子1倒位此外，5.8%的患者未发现任何突变位点。

治疗方案

1.一般止血和药物辅助治疗

对于轻度出血的HA患者可以使用促进血小板聚集的止血药物和抗纤溶药物，对于已经引起关节和肌肉血肿的严重出血的HA患者可以使用物理治疗，如抬高患肢，冷敷止血，用沙袋或绷带压迫和包扎局部压迫止血，对恢复和改善HA肌肉、关节和肢体的功能障碍有非常重要的作用。此外，还可以使用镇痛药物进行对症治疗，如阿片类药物、对乙酰氨基酚等。

2.替代治疗

目前对HA最有效的治疗仍然是替代疗法。主要替代方法有新鲜冰冻血浆、冷沉淀、从血液中提取的VIII浓缩制剂、基因重组激活的VIII制剂。在我国，由于经济条件和凝血因子的缺乏，对HA患者的替代治疗主要是按需替代治疗，但关节畸形的发生率和致残率极高。一些发达国家的治疗结果表明，标准的低剂量预防性治疗是有效的，可以显著提高HA患者的生活质量，降低关节畸形的发生率和致残率，甚至降低HA患者的死亡率。

3.基因治疗

基因治疗是治愈透明质酸最有效的方法，是当前医学实践中的一场伟大革命。基因治疗主要包括五个环节:转化靶基因、选择合适的载体、靶细胞、动物实验和临床试验，其中前三个环节是动物实验和临床试验成败的关键。目前，针对HA的基因治疗已经在美国通过临床试验，基因治疗将成为一种安全有效的HA治疗方法。

透明质酸是一种X连锁遗传病，常见于男性，罕见于女性。因此，对HA携带者或男性患者进行检测和产前诊断是降低HA患者出生率的有效途径。对于这些患者，建议送血和免疫缺乏试验，以反转panel+F8基因的内含子1和22。

案例分享

受试者，男性，32岁，新诊断为血友病。检测结果1。内含子倒置结果:阴性；2.发现F8基因c.4379dupA半合子变异来自母亲，但在父亲、长子和幼子中未发现变异。母亲和妹妹是F8基因突变位点的携带者。妹妹怀孕18周，担心胎儿有血友病A的风险。她从当地医院取羊水，提取DNA，送到北京康旭研究所进行验证。验证结果:受试者姐姐的羊水DNA在F8基因c.4379dupA中没有变化

主要结果分析:在受试者的F8基因中发现了c.4379dupA的核苷酸变异，导致从第1460个氨基酸Asn开始的氨基酸合成的变化，并作为移码变异终止于变化后的第二个氨基酸。这种变异可能会导致蛋白质功能受到影响。受试者姐妹的羊水DNA在该位点没有异常。具体的家族来源验证结果请参考上表。文献报道了这种突变的致病性。参考文献:严重血友病的分子特征表明，大约一半的突变不在因子ⅷ基因的编码区和分裂连接内。PubMed: 1908096。这种变异不是多态改变，在人群中出现频率极低。F8基因是血友病甲的致病基因，是X连锁隐性遗传方式。对于这种类型的遗传，发现的变异可能导致疾病。在受试者的F8基因中发现的变异是从受试者的母亲遗传而来的，母亲是杂合子，符合X连锁隐性遗传模式，可能是导致受试者发病的致病变异。建议根据临床表现进一步分析判断。

该病临床症状:血友病A ；