【act3】文献荐读之乳腺癌 | 刘慧主编力荐：70基因特征是早期乳腺癌治疗决策辅助手段MINDACT3期试验按年龄进行探索性分析的最新结果

【阅读文献推荐】栏目介绍

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本期，文献荐读栏目乳腺癌主编——河南省人民医院乳腺外科主任医师刘慧教授将进行乳腺癌领域的相关文献荐读。慧医在，则乳腺无忧，让我们跟随她的思想，一起探索医学文献之路！

乳腺癌主编力荐：

70基因特征作为早期乳腺癌治疗决策的辅助手段：MINDACT3期随机试验按年龄进行探索性分析的最新结果

70-gene signature as an aid for treatment decisions in early breast cancer: updated results of the phase 3 randomised MINDACT trial with an exploratory analysis by age

选自：Lancet Oncol. 2021 Apr;22(4):476-488.

doi: 10.1016/S1470-2045(21)00007-3.

乳腺癌主编简介

刘慧 教授

河南省人民医院乳腺外科主任医师、医学博士、硕士研究生导师

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会副主任委员

中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常务委员

中国抗癌协会乳腺癌专委员委员

河南省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

河南省抗癌协会乳腺癌专业青年委员会主任委员

河南省医院协会乳腺疾病管理与创新分会副主任委员

译者简介

贺亚宁

河南省人民医院乳腺外科主治医师、硕士

中国医药教育协会乳腺疾病青年委员会委员

河南省抗癌协会乳腺癌专业青年委员会委员

河南省医院协会乳腺疾病管理与创新分会委员

正文如下

研究背景

MINDACT研究表明高临床风险、低基因风险的乳腺癌患者不接受化疗可以获得良好的预后，5年远处无转移生存率高达94.7%（95%CI 92.5-96.2）。

研究方法

MINDACT是一个多中心、随机的3期临床研究，涵盖了9个欧洲国家的112个学术和社区医院。患者年龄18-70岁，病理证实为原发性浸润性乳腺癌（分期为T1、T2或者可手术的T3），伴有1-3枚淋巴结转移，没有远处转移病灶，且WHO的体力评分为0-1。这些患者接受基因风险评估（使用Mammaprint 70基因检测工具）和临床风险评估（主要采用修改后的Adjuvant! Online进行评估）。患者为低临床风险、低基因风险不接受化疗，患者为高临床风险、高基因风险接受化疗（大部分为蒽环或紫衫为基础或者蒽环联合紫衫的化疗方案）。两个评估方式结果不一致（比如高临床风险、低基因风险以及低临床风险、高基因风险）的患者1：1随机分配至化疗组和不化疗组。随机化是集中进行的，采取不均衡最小化的方案按机构、风险组和临床病理特征进行分层（详见Figure 1）。

治疗分配是非盲的。主要研究终点是为了检测高临床风险、低基因风险患者无化疗组5年无远处转移生存率95%的CI下界是否高于预定的非劣效性边界92%。在此，我们更新的随访结果主要是关于ITT人群中潜在年龄效应（≤50岁 vs ＞50岁）的探索性分析和依据淋巴结状态进行的分析（详见Table 1）。这个研究在ClinicalTrials.gov进行了注册，注册号NCT00433589；在欧洲临床试验数据库的注册号为EudraCT2005–002625–31。目前患者招募已经完成，进一步长期随访正在进行。

发现

该研究在2007年2月8日-2011年7月11日期间共入组了6693例患者。在2020年2月26日，中位随访达到8.7年（IQR 7.8-9.7）。高临床风险低基因风险未接受化疗的患者（主要检测人群，n=644）更新的5年无远处转移生存率为95.1%( 95% CI 93.1–96.6), 高于预设的非劣效边界92%，该结果支持最初的分析结果，同时也证明MINDACT是化疗降阶梯治疗成功的临床研究。高临床风险、低基因风险ITT人群随机接受化疗的患者有749例，未接受化疗患者为748例。据推测，接受化疗的ITT人群8年的无远处转移生存率为92.0% (95% CI 89.6–93.8), 未化疗的患者为89.4% –91.5)（HR=0.66；95% CI 0.48–0.92）。在HR阳性、HER2阴性1497名随机患者中有1358（90.7%）的患者进行了探索性分析，其中676例接受了化疗，682例未接受化疗，我们看了不同的生存数据。根据年龄，在464名年龄≤50岁的患者中，接受化疗患者的8年无远处转移生存率为93.6%（95%CI：89.3-96.3），而未接受化疗患者则为88.6% –92.3)，绝对差值为5.0个百分点（SE 2.8，95%CI：-0.5至10.4）。在894名年龄＞50岁的患者中，接受化疗患者的8年无远处转移生存率为90.2% –92.7)，而未接受化疗患者为90.0%–92.6)，绝对差值为0.2个百分点（SE 2.1，95% CI -4.0至4.4）（详见Figure 3）。

根据淋巴结状态，在699例淋巴结阴性的患者中，接受化疗患者8年的无远处转移生存率为91.7% (95% CI：88.1–94.3)，未接受化疗患者则为89.2% –92.2)。绝对差值为2.5个百分点（SE 2.3,95%CI：-2.1至7.2）。在658例淋巴结转移数目为1-3患者中，接受化疗患者8年的无远处转移生存率为91.2% –94.0)，未接受化疗患者则为89.9% –92.8)，绝对差值为1.3个百分点（SE 2.4,95%CI：-3.5至6.1）（详见Table2）。

解读

70基因能够在高临床风险患者中识别低基因风险亚组，这组患者即使仅接受内分泌治疗依然有着较好的预后，接近9年的随访进一步证实了70基因的这一甄别能力。对于这组患者，在内分泌治疗的基础上增加化疗并未增加显著获益（2.6%），即使在淋巴结阳性患者中依然如此。但是，在统计效能不高的探索性分析中，化疗的获益似乎与年龄相关，化疗在50岁以下的女性中能达到绝对差值是5%的临床获益。虽然，可能是由于化疗诱导的卵巢功能抑制，但它应该作为知情同意的一部分，让患者参与治疗决策的制订。对于需要强化内分泌治疗的年轻女性豁免化疗需要进一步证实。

主编评论

21世纪初，肿瘤学家治疗决策的制订主要基于经典的临床病理因素，既往研究显示对于风险较低的淋巴结阴性患者，存在治疗不足和治疗过度（化疗）的现象。尝试改变被广泛认可的治疗方式其实是非常具有挑战性的，对于早期HR阳性HER2阴性乳腺癌减化疗的大型前瞻性临床研究有MINDACT和TAILORx。TAILORx主要限于没有临床风险分层的淋巴结阴性患者，而MINDACT包括0-3个淋巴结阳性患者，并依据临床风险和70基因进行分层。2016年，MINDACT研究第一次结果公布主要基于中位随访5年的随访结果并且证实了该研究的主要假说：对于高临床风险、低基因风险的患者不接受化疗依然有着很好的预后，5年的无远处转移生存率高达94.7%。由于HR阳性HER2阴性乳腺癌患者存在远期复发风险（5年后），因此需要更长时间的随访来进一步验证它的结果和结论。

本文更新了MINDACT 8.7年随访的结果，更加有力地验证了所有研究终点。按年龄进行的探索性分析我们可以看到，50岁以上的女性患者并不能从化疗中获益，但在≤50岁的患者中发现潜在的临床获益。与TAILORx研究相似，MINDACT研究更新的结果表明依据基因评估在年龄更大的高临床风险患者中豁免化疗较年轻患者更为安全。而年轻患者在内分泌的基础上加上化疗的获益也许是因为化疗引起的卵巢功能抑制。回顾TAILORx和MINDACT研究中入组患者接受OFS的患者较少，大约有15%。而按照Mindact protocol，绝经前患者接受7年的内分泌治疗（TAM2年+OFS/AI5年或OFS/AI7年），在较强的内分泌治疗背景下，化疗的细胞毒作用依然有效，单纯用化疗引起的卵巢功能抑制来解释其有效性显然较为局限。因此这一假说仍需进一步证实和探讨。总之，MINDACT研究近9年的随访数据进一步证实了降阶梯治疗的可能性，70基因评估对于HR阳性HER2阴性，淋巴结0-3枚淋巴结阳性患者的辅助治疗起着重要的决策作用，特别是对于年龄＞50岁的绝经后女性患者。

——刘慧教授

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