药物化学 如何成为一名伟大的药物化学家？

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一般特性

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专业特点

1.始终思考目标产品需要什么功能

2.追求创意药物设计

DMP450的结构及其与靶蛋白的结合。图片来源:化学。Biol。, 1996, 3, 301

此外，还有将硼引入药物设计的含硼药物，如硼替佐米、伊沙唑米和阿瓦博罗。

3.管理化合物的属性

伟大的药物化学家不仅看药效，还看药物的整体特性。同时，他们不拘泥于各种规则，利用实验数据来提高化合物的参数，如分子量、结构复杂程度、亲脂性等。如果朝着正确的方向优化，似乎不能用作药物的活性化合物也可能带来惊喜。

HCV编码至少10种成熟蛋白，非结构蛋白5A(NS5A)是其重要蛋白之一，也是抗丙型肝炎药物的重要靶点。药物化学家发现的候选化合物有些“非常规”，分子量高达750-900，logP为8，这让很多制药公司犹豫不决。但也有一些团队勇于面对挑战，通过优化结构成功将药物投放市场，如达卡他韦、莱迪帕病毒等。

4.考虑三维空结构

随着各种技术的发展，药物设计者现在可以很容易地获得蛋白质结构。但即使暂时没有，药物化学家也一直在以三维空的形式思考化合物的结构。它们长什么样，在水中看起来怎么样，在脂类中看起来怎么样？细胞外和细胞内有区别吗？绑定到目标后与自由状态相比有什么变化吗？等等。

5.准备“B计划”

你永远不知道，药物研发是一个系统工程，任何药物动力学、药物毒性、化合物合成、药物生产、知识产权方面的问题都会造成严重后果。拥有高品质全新结构的替代化合物无疑是最好的应急方案。比如接力治疗学建立之初，团队成员就有意识地开始发现许多不同类型的化学结构，原因有三:最大化获得生物利用度好的分子的机会；可以更广泛地保护他们的工作；验证他们正在构建的药物发现平台。第一年，Relay的团队发现了十多种具有纳摩尔生物活性的化合物，这使得团队能够迅速转向临床开发。

6.不要担心知识产权问题

药物化学家肯定关注专利，有时候很多公司会针对“热点目标”争相推出项目，导致围绕同类分子进行药物发现，专利同质化竞争严重。但是不要忘记“化学空室”是如此之大，以至于研究人员可以跳出现有的专利限制，发现其他药物分子。有时候会有很多药物分子针对同一个靶点，尤其是一些跟风的药物。大部分都有共同的结构，但药物化学家仍然可以保持自己的特点，在“化学空”中找到独特的“角落”，通过有针对性的优化，使每个分子都有自己独特的优势。

7.不要放弃已验证的目标

药物化学家都知道，被证实的药物靶点很少，值得努力。即使竞争激烈，挑战巨大，他们仍然可以推进候选药物，优化现有药物或孜孜不倦地寻找新药。特别是在感染性疾病领域，有很多被验证的靶点，如HIV-1蛋白酶、HIV-1整合酶、HCV NS5A。

在传染病领域之外，也有很多成功的案例。Vorapaxar是先灵葆雅的新抗血小板药物，从90年代中期发现的非肽类拮抗剂的天然产物himbacine开始，团队完成了很多史诗般的合成工作。然而，第一代化合物导致细胞色素CYP减少，第二代化合物在猴子实验中被发现积累。直到发现第三代候选药物SCH-530348(vorapaxar)，他们才放弃。但苦难并没有到此结束，2011年临床出血三期导致上市计划搁浅。然而，球队仍然没有放弃。研究发现，该化合物用于心脏病、中风和外周动脉疾病，最终在2014年获得批准。凝血酶受体拮抗剂沃拉帕沙成为一类新的抗血小板药物。

还有一个案例，默克公司研发的抗青光眼药多佐胺。研究人员早在20世纪50年代就知道口服碳酸酐酶抑制剂(CAI)可以降低眼压，治疗青光眼，但很多人认为局部给药不能成功。默克的研究人员不相信这种邪恶。经过十几年的努力，两种眼药水Trusopt和Timoptic成功投放市场。

8.对疾病生物学的深刻理解

药物化学家必须对疾病生物学有深入的了解，知道药物候选分子如何上调或下调靶蛋白会影响疾病进展，了解相关细胞生物学和药理学实验的原理。由于相关生物实验反馈的构效数据，必须能够反映人类疾病的实际生物学。一旦出错，会给后续工作带来无穷的麻烦。但是药物化学家不能判断他们是否对疾病生物学和生物实验原理一无所知

9.为下一步制定计划

高产的药物化学家头脑清晰。他们整合各种信息，做出决策。在这个过程中，他们以宽容的态度对待各种模型、假设和设计理念，愿意尝试和接受任何有用的建议。

以Vertex的抗流感项目为例。这项研究始于MDCK细胞的表型筛选，这为早期化学研究提供了有力的工具。研究小组很快获得了具有亚微摩尔功效的化合物，并保持了适当的理化性质和化学多样性。这个工具促进了激活机制的研究，证实了化合物通过抑制特定RNA可以抵抗几种不同的甲型流感病毒。然后，反向遗传学证实目标是RNP聚合酶复合体的PB2区。然后，通过基于结构的药物设计概念，利用晶体学数据优化VX-787，让桑制药已将其推广至三期临床试验。在R&D过程的表型筛选和基于结构的药物设计阶段，药物R&D团队清楚地知道他们需要什么样的化合物，以及如何最好地利用现有数据来做出决策。

10.不要害怕复杂的化学合成

药物化学家在设计分子时，往往避免不必要的复杂结构。但是为了追求最活跃的分子，就值得面对合成的挑战，最有趣的化合物往往是最难合成的。化学合成不是商品，任何人都可以合成简单的分子。然而，只合成目标分子而不合成其他副产物需要相当的技术和经验。随着新催化剂、DNA编码化合物库、反应条件高通量优化、流动化学等技术的发展，化学合成不再是主要障碍，大型制药公司也不缺合成专家。一个例子是Halaven，一种来自海洋天然产物的抗肿瘤药物，它有19个手性中心，由Eisai的团队通过62步合成用于临床研究。

11.重复使用任何可以重复使用的东西

俗话说“大艺术家偷”。药物化学家可以重复使用整个分子、骨架、功能团、合成方法、动物模型等也就不足为奇了。他们可以不惜一切代价创造新药。Vertex公司的Pralnacasan是一种口服IL-1β转化酶(ICE，或caspase-1)抑制剂，同时具有与Sterling-Winthrop公司的化合物相同的骨架结构。早在1994年，Vertex Pharmaceutical Company就对ICE和四肽醛类抑制剂的晶体结构进行了分析，发现它们的活性位点与糜蛋白酶折叠蛋白相似，而且这两种蛋白差异很大。ICE抑制剂也可以作用于糜蛋白酶家族的丝氨酸蛋白酶。因此，Vertex制药化学家将注意力转向丝氨酸蛋白酶抑制剂的肽样结构框架，如哒嗪并二氮杂菲，以开发新药，从而获得VX-740(普拉那卡桑)，并将其推入二期临床试验进行治疗

12.熟悉药物发现的历史

他们从药物发现的过程中吸取经验教训，愿意与其他同行交流。

虽然这12条建议大部分来自马克·a·穆尔科博士的经验，并没有借用流行的大数据分析、人工智能等。，这并不妨碍我们学习这些成功的经验。也许受其中一种的启发，哪种药有一天会成功上市？