有效期怎样建立药品有效期

稳定性数据的评估-如何确定药物的有效期

我们在撰写稳定性研究数据时，往往需要对现有数据进行合理的评价，得出包括有效期在内的研究结论。ICH Q1E指南教我们如何评估稳定性数据，以及如何确定产品有效期或复试日期。在Q1E的基础上，补充了《化学药物稳定性研究技术指导原则(原料及制剂)》的部分内容。

我们在申请注册时，有时长期稳定性检验在建议有效期结束时还没有达到采样点，即稳定性数据不完整。此时，通常使用“外推方法”来预测产品的有效期或复验期。当然，外推不是一个随机的活动，也不是说只要想让现有数据主观支持就可以设置有效期，也不是说只能在有完整稳定性数据的时候设置有效期。那么怎么算呢？

这里把Q1E中列出的内容总结成一个图表，希望简单呈现其外推规则:

在室温下储存的原材料或制剂

加速度没有明显变化

长期或加速随时间变化不大

外推至长期试验数据覆盖范围的两倍(外推不得超过12个月)

长期或加速随时间变化

长期数据无法进行统计分析

能提供相关支持资料的((1)类似处方；(2)生产规模小；(3)包装容器相似)

外推至长期覆盖时间的1.5倍(外推不得超过6个月)

长期数据可以进行统计分析

有统计分析和相关支持数据支持

外推至长期试验数据覆盖范围的两倍(外推不得超过12个月)

加速度有明显的变化

在中间条件下没有明显变化

长期数据无法进行统计分析

能提供相关支持数据

超出长期覆盖时间3个月

长期数据可以进行统计分析

有统计分析和相关支持数据支持

外推至长期覆盖时间的1.5倍(外推不得超过6个月)

在中间条件下有明显变化

不应超过长期试验所涵盖的时间

待冷藏的原材料或制剂

加速度没有明显变化

长期或加速随时间变化不大

外推至长期覆盖时间的1.5倍(外推不得超过6个月)

长期或加速随时间变化

加速度有明显的变化

加速安置条件的第三至第六个月发生了重大变化

应根据长期试验数据确定，不应外推。

在加速安置条件测试的前三个月发生了明显的变化

应根据长期试验数据确定，不应外推。

还应讨论标签上储存条件的短期偏差的影响(如在运输或处置过程中)。这种讨论可以通过一批可以加速3个月以内的原材料或制剂得到进一步的支持。

待冷冻和储存的原材料或制剂

应根据长期试验数据确定。

在没有合适的加速试验条件的情况下，可以在适当的时间段内，在较高的温度(如5℃±3℃或25℃±2℃)下对一批样品进行试验，以说明短期偏离储存条件对标签的影响(如运输或处置)。

需要储存在-20℃以下的原料或制剂

应根据长期测试数据确定，并通过案例进行评估。

首先，什么是外推

外推是一种从已知数据推断未来数据的方法。在申报中，可以通过外推确定长期试验数据覆盖的时间范围以外的复验期或有效期，特别适用于加速试验条件下没有明显变化的情况。外推稳定性数据的合理性取决于对变化规律的理解、数学模型的拟合程度以及相关的支持数据。任何外推法应确保再检验期或通过外推法获得的有效期对未来放行时检验结果接近放行标准的批次有效。

稳定性数据的外推假设变化模式在获得的长期试验数据覆盖范围之外是相同的。在考虑外推方法时，假设变化模式的正确性是关键。在判断长期数据是否符合线性回归或曲线回归时，数据本身也可以验证假设的变化模式的正确性，数据与假设的直线或曲线的拟合程度可以用统计学方法进行检验。在长期数据覆盖的时间范围之外，不可能进行这样的相互验证。因此，外推方法得到的复验期或有效期，应利用后续得到的长期稳定性数据进行持续验证。特别是，承诺的批次应在外推复试期或有效期的最后一个时间点用测量数据进行验证。

也就是说，(1)外推假设稳定趋势是连续的，(2)未验证的推测是不完全的，(3)验证过程是用统计方法进行的。

二、评价建立原料或制剂在室温下储存复试期或有效期的数据

根据本节的要求，应系统评估从正式稳定性研究中获得的数据。每个指标的稳定性数据要依次评估。对于室温储存的原料药或制剂，评价应以加速条件或中间条件下的任何明显变化为起点，达到整个长期试验结果的变化和趋势。在某些情况下，复试期或有效期可以外推至长期测试数据覆盖的时间范围之外。附录A提供的决策树可以用来帮助判断。

1.加速条件下没有明显变化

加速条件下无明显变化时，可根据长期和加速试验数据确定复验期或有效期。

1.1长期和加速试验数据显示没有或几乎没有随时间的变化和变化

当某一指标的长期试验数据和加速试验数据没有或几乎没有随时间发生变化和变化时，表明该指标在建议的复试期或有效期内能够很好地满足其认可标准。在这种情况下，一般认为不需要统计分析，但要说明判断的理由。原因可能包括讨论改变模式或不改变，以及讨论加速试验数据、质量平衡和/或Q1A中规定的其他支持数据的相关性。外推可以设置长期测试数据覆盖范围以外的复试期或有效期，可以达到长期测试数据覆盖范围的两倍，但不能超过覆盖范围以外的12个月。

1.2长期或加速试验数据显示变化和可变性

如果被检指标的长期试验数据和加速试验数据随时间变化，和/或因素内或因素间的数据具有可变性，则应在确定复检期或有效期时对长期试验数据进行统计分析。当批次、其他因素(如规格、容器尺寸和/或装载能力)或数据组合以外的其他因素组合(如规格、容器尺寸和/或装载能力)之间出现稳定性差异时，建议的复验期或有效期不应超过从批次、因素或因素组合中获得的最短时间。或者，当指标的变化是由特定因素(如规格)引起时，可以根据因素的不同层次(如规格不同)设计不同的有效期。应阐明产品变化差异的原因以及这些差异对产品的总体影响。外推可以用来设置长期测试数据覆盖范围之外的复试期或有效期，但外推的程度取决于能否对该指标的长期测试数据进行统计分析。

*数据无法进行统计分析

如果长期测试数据不能进行统计分析，但可以提供相关支持数据，建议的复试期或有效期可以外推至长期测试数据覆盖时间的1.5倍，但不能超过长期测试覆盖时间的6个月。相关支持数据包括开发阶段研究批次良好的长期测试数据。与初步稳定的批次相比，这些研究批次(1)处方相似；(2)生产规模小；(3)包装容器相似。

*数据可以进行统计分析

如果长期测试数据可以统计分析但不能统计分析，那么外推的程度与“数据不能统计分析”相同。如果进行统计分析，在有统计分析和相关支持数据支持的情况下，复检期和有效期可以外推至长期测试数据覆盖时间的两倍，但超出覆盖时间不得超过12个月。

2.加速条件下的重大变化

加速条件下有明显变化时，应根据中间条件和长期稳定性试验结果确定复验期和有效期。

★注意:加速条件下可能会出现以下物理变化，但不是明显的变化。如果没有其他明显变化，则无需进行中间条件试验:

设计在37℃熔化的栓剂软化，其熔点已得到明确验证；

如果是明胶交联引起的，12粒明胶胶囊或凝胶包衣片的溶出度不符合要求。

然而，如果在加速条件下分离半固体制剂，则需要在中间条件下进行测试。另外，在确定没有其他明显变化时，要考虑潜在的相互影响。

2.1中间条件下无明显变化

如果中间条件没有明显变化，可以采用长期测试数据覆盖时间以外的外推方法，外推的程度取决于长期测试数据能否进行统计分析。

数据无法进行统计分析

如果一个检验指标的长期检验数据不能进行统计分析，如果有相关的支持数据，复检期或有效期可以外推至长期检验数据覆盖时间之外的3个月。

可以对数据进行统计分析

如果一个调查指标的长期检验数据可以统计分析但不能统计分析，那么外推的程度与“不能统计分析”的数据相同。如果进行统计分析，在统计分析和相关支持数据的支持下，复检期或有效期可外推至长期测试数据覆盖时间的1.5倍，但超出覆盖时间不超过6个月。

2.2在中间条件下发生重大变化

如果在中间条件下测试时有明显变化，建议的复试期或有效期不应超过长期测试数据所涵盖的时间。此外，可建议复验期或有效期短于长期试验数据所涵盖的时间。

三、建立原材料或制剂储存在室温以下复验期或有效期的评价数据

1.待冷藏的原材料或制剂

除非下文另有规定，否则储存在冰箱中的原料药或制剂的数据评估原则与室温下储存的原料药或制剂的数据评估原则相同。

1.1加速试验条件下无明显变化

在加速度条件下没有明显变化时，除了外推的程度应更有限外，可以利用上述原理外推超出长期稳定数据覆盖范围的复检期或有效期。

如果长期或加速试验数据随时间变化或变异很小，一般不支持统计分析。建议复试期或有效期可外推至长期测试数据覆盖时间的1.5倍，但不能超过覆盖时间的6个月。

如果长期或加速试验数据显示随时间的变化或可变性，但如果(1)长期试验数据可以统计分析但不能，或(2)长期试验数据不能统计分析，但能提供相关支持数据，则推荐的复试期或有效期可超过长期试验数据的覆盖时间达3个月。

如果长期或加速试验数据显示随时间的变化或变异，但如果(1)长期试验数据可以进行统计分析并已进行统计分析，(2)有统计分析结果和相关支持数据支持，建议的复试期或有效期可外推至长期试验数据覆盖时间的1.5倍，但不能超过覆盖时间的6个月。

1.2加速试验条件下的明显变化

如果在加速贮存条件的第3至第6个月发生明显变化，建议的复验期或有效期应根据长期试验的数据确定，不应外推。此外，还可以设定一个比长期试验数据所涵盖的时间更短的复验期或有效期。如果长期测试的数据显示出可变性，应使用统计分析来验证建议的重测期或有效期。

加速安置条件测试前三个月如有明显变化，建议复试期或有效期根据长期测试数据确定，不宜外推。也可以设定一个比长期试验数据更短的复验期或有效期。如果长期测试的数据显示出变异性，则应使用统计分析来验证设定的重测期或有效期。此外，还应讨论标签上储存条件的短期偏差(如运输或处置期间)的影响。这种讨论可以通过一批可以加速3个月以内的原材料或制剂得到进一步的支持。

2.待冷冻和储存的原材料或制剂

如果原料药或制剂需要冷冻保存，应根据长期试验数据确定复验期或有效期。对于需要冷冻保存的原料药或制剂，在没有合适的加速试验条件的情况下，可以在适当的时间段内，在较高的温度(如5℃±3℃或25℃±2℃)下对一批样品进行试验，以说明短期偏离标签上的保存条件(如运输或处置)的影响。

3.需要储存在-20℃以下的原料或制剂

对于储存在-20℃以下的原料药或制剂，复检期或有效期应根据长期试验数据确定，并逐案评估。

《化学药品(原料及制剂)稳定性研究技术指导原则》中指出，冷冻(-20℃±5℃)保存的原料不存在加速试验的场所条件；研究人员可以取一批样品，放在稍高的温度下(如5℃±3℃或25℃±2℃)适当的时间，以了解短期偏离标签上的储存条件(如运输或搬运过程中)对其质量的影响。

-20℃以下储存的原料药，参照冷冻(-20℃±5℃)储存的原料药，并酌情进行加速试验。

四.一般统计方法

如果可能，应在申请材料中通过适当的统计方法分析长期稳定性数据。目的是建立一个高度可靠的复验期或有效期，以确保今后在类似条件下生产、包装和储存的所有批次样品的特性都能满足此期间质量标准的要求。

一旦使用统计分析方法评估随时间变化或变化的长期试验数据，应使用相同的统计方法分析承诺批次的数据，以验证或延长批准的复试期或有效期。

回归分析是评价定量指标稳定性数据和建立复检期或有效期的合适方法。定量指标与时间的关系决定了这些数据是否需要转换为线性回归分析。一般这种关系可以用算术或对数坐标的线性或非线性函数来表示。有时候非线性回归更能反映真实的关系。

评估复验期或有效期的合适方法是确定某一数量指标(如含量和降解产物)平均值的95%置信限与推荐验收标准(限值)相交的第一时间点。

95%单侧置信限的下限应与调查指数的批准标准进行比较，该标准随时间而降低。对于随时间增加的调查指标，应将95%单次试验置信限的高端与批准的标准进行比较。对于那些可能增加、减少或向未知方向变化的指标，应计算95%置信限的两边，并与批准标准的上限和下限进行比较。