【lavau红酒2013】张国君教授组稿 | 陈伟玲：乳腺癌新辅助内分泌治疗研究进展及策略

主编安语张国君教授

激素受体阳性乳腺癌约占乳腺癌的70% ~ 80%，属于激素依赖性癌症。

内分泌治疗是该类乳腺癌的主要治疗手段之一，至今已有一百多年的历史。从1896年Beatson采用卵巢切除术的外科手段治疗绝经前晚期乳腺癌，显示显著治疗疗效开始，到20世纪70年代内分泌药物的出现，从三苯氧胺成为内分泌药物治疗的里程碑到1990s的第三代芳香化酶抑制剂AIs和2002年的氟维司群，再到近年内分泌联合多种靶向治疗药物，如mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂等问世，内分泌治疗由外科治疗跨越到了靶向治疗时代，并取得了一系列重要的进展。

乳腺癌内分泌治疗的适应人群较为广泛，理论上只要雌激素受体和/或孕激素受体阳性的患者均可以接受内分泌治疗，可用于各期激素受体阳性乳腺癌患者。但在临床工作中，内分泌治疗的具体适应症、最佳用药时机、用药方案、治疗疗程仍存在不同程度的争议与共识。如术前新辅助内分泌治疗人群的选择、最佳疗程、治疗方案、新辅助内分泌治疗的疗效评判和预测因子，特别是早期激素受体阳性乳腺癌术后辅助内分泌治疗和晚期乳腺癌内分泌治疗方案的选择等热点问题。

本专题将分别针对上述热点问题进行探讨，并分享我们团队的新辅助内分泌个案报道。

本期执行主编

张国君 教授

现任厦门大学附属翔安医院执行院长、“长江学者”特聘教授、博士生导师、主任医师

厦门大学医院院长

“国家特支计划”杰出人才

“新世纪百千万人才工程”国家级人选

享受国务院特殊津贴

第四期

张国君教授力荐：《乳腺癌新辅助内分泌治疗研究进展及策略》

本文作者：厦门大学医学中心/厦门大学附属翔安医院肿瘤诊治中心陈伟玲 张国君 黄文河

陈伟玲 医生

厦门大学附属翔安医院乳腺甲状腺外科主治医师、医学硕士、澳大利亚西澳大学交流生

厦门市医师协会乳腺病分会委员

厦门市医学会甲状腺外科分会委员

曾获“2019年全国肿瘤新青年论坛乳腺癌MDT大赛”冠军

主持厦门市科技项目1项

厦门市重点实验室开放课题1项

参与包括国家自然科学基金在内的多项课题撰写和研究、已发表SCI论文3篇

黄文河 医生

厦门大学附属翔安医院乳甲外科副主任、主任医师、硕士研究生导师

中国整形美容协会精准与数字医学分会乳房整形专业委员会常务委员

广东省医学会乳腺病分会第二届常务委员

广东省医师协会乳腺专科医师工作委员会常务委员

广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会第四届委员

汕头市抗癌协会副理事长

正文如下

局部晚期乳腺癌（locally advanced breast cancer, LABC）因其病变范围广，手术切除困难或不可切除。新辅助治疗可使肿瘤缩小，创造手术机会。目前，新辅助化疗联合后续手术治疗已成为局部晚期乳腺癌患者的标准治疗方案，但激素受体（hormone receptor, HR）阳性乳腺癌通常被认为对化疗不敏感[1]。有研究尝试将内分泌治疗作为术前初始治疗，发现其中一部分患者的肿瘤得到了长期控制[2-4]。对于年老、体弱、伴有其他重要脏器及基础疾病等无法耐受化疗的HR阳性LABC患者，新辅助内分泌治疗成了合适的术前全身治疗选择。新辅助内分泌治疗的目的主要是使肿瘤降期，创造可手术治疗的机会。作为一种安全有效的治疗方式，新辅助内分泌治疗受到越来越多的关注。但目前对新辅助内分泌治疗的人群的筛选、治疗疗效及预后预测等方面仍存在争议。本文拟围绕乳腺癌新辅助内分泌治疗人群的选择、最佳疗程、治疗方案的选择、疗效评判等方面的现状和进展进行综述。

新辅助内分泌治疗的适应人群选择

新辅助内分泌治疗起源于针对年迈体弱，无法耐受手术或化疗的HR阳性乳腺癌患者使用他莫昔芬治疗与手术治疗疗效对比的研究，随后相继进行了针对LABC手术前使肿物缩小以达到可手术目的的新辅助内分泌治疗的相关探索。目前，关于新辅助内分泌治疗的研究大多集中在绝经后的乳腺癌患者[5-9]，绝经前患者的研究数据仍很有限[10, 11]。故临床上最适合新辅助内分泌治疗仍然以绝经后女性为主，且需综合考虑患者个体情况及合并症等因素，如肿瘤负荷尚可、淋巴结转移有限、未来预期不需要进行化疗或者因为身体条件不适合化疗，或无法耐受手术，HR强阳性，HER-2阴性，低组织学分级及低增殖活性者等。对于未绝经的HR阳性乳腺癌患者选择新辅助内分泌治疗仍需慎重。

新辅助内分泌治疗的最佳疗程

目前并没有明确的最佳治疗疗程。基于新辅助化疗的经验，大多数新辅助内分泌研究及临床实践中，新辅助内分泌治疗疗程多选择3-4个月，而一些临床试验也尝试对延长新辅助内分泌治疗疗程进行了探索。如一项IIb期临床试验比较了术前接受了4个月和8个月的来曲唑治疗，结果显示术前8个月新辅助来曲唑治疗可更好地缩小肿瘤（肿瘤体积缩小：8个月组67% vs 4个月组64%, p=0.05）[12]。在一项新辅助依西美坦治疗的研究中，纳入116例患者，根据新辅助治疗前评估，分别有59例（50.9%）和57例（49.1%）患者拟行全乳切除术和保乳手术，经过依西美坦治疗24周后，最终19例（16.4%）患者接受了全乳切除而89例（76.7%）患者进行了保乳手术，明显提高了保乳率[13]。另一项试验招募了182名患者进行为期3个月或更长时间的术前来曲唑治疗，结果表明，服用来曲唑超过3个月的患者的临床肿瘤体积中位数持续下降[14]。此外，一项前瞻性随机试验对分成术前接受4个月（A组）、8个月（B组）或12个月（C组）来曲唑新辅助内分泌治疗的120名患者进行临床总缓解率（verall response rate, ORR）的终点研究。结果显示，（C、B、A组ORR分别为95%、86.8%和45%）。与B和A相比，C组也就是12个月组患者的保乳率更高，尽管没有达到统计学意义[15]。

现有数据表明，新辅助内分泌治疗的最佳持续时间尚不清楚，因此应该进行个体化治疗，并根据仔细评估患者临床状态和临床反应以指导个体化治疗。2015年st. Gallen会议专家组认为，新辅助内分泌治疗持续时间建议为4-8个月或直到获得最佳临床缓解率为止[16]。

新辅助内分泌治疗的方案选择

a. 绝经后HR阳性乳腺癌新辅助内分泌治疗药物选择

目前，已有一系列临床试验对绝经后HR阳性乳腺癌新辅助内分泌治疗方案及药物疗效进行了探索（表1）。P024试验纳入了324例绝经后的HR阳性LABC患者，分别接受了4个月来曲唑或他莫昔芬新辅助内分泌治疗，结果显示，来曲唑组通过乳房体检（p<0.001）、超声（p=0.042）和MRI（p<0.001）判定临床缓解率优于他莫昔芬组，二者保乳率分别为45%和35%（p=0.022）[17]。IMPACT试验纳入了330例绝经后不适合保乳的HR阳性乳腺癌患者，比较阿那曲唑、他莫昔芬及二者联合用药3个月的临床疗效，结果显示三组有效缓解率比较差异无统计学意义（P ＞0.05），但阿那曲唑组的保乳率优于他莫昔芬组（46% vs 22%，P =0.03）[5]。同样地，PROACT试验也发现，阿那曲唑和他莫昔芬在临床测量或超声判定的缓解率差异无统计学意义（p>0.05），但阿那曲唑组保乳率更高（43% vs 30.8%, p=0.04）^[7]。由 Semiglazov V等人[18]开展的RUSSIAN试验进行了依西美坦和他莫昔芬用于新辅助内分泌治疗的疗效对比，结果显示，依西美坦组临床缓解率及保乳率均优于他莫昔芬组（p=0.05）。

而一项纳入了20项研究的Meta分析也显示，芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）的有效缓解率显著优于他莫昔芬[19]。此外，ACOSOG-Z1031试验入组377例绝经后HR阳性乳腺癌患者，随机分成三组，分别予依西美坦、阿那曲唑、来曲唑新辅助内分泌治疗4-4.5个月，结果显示，三组的临床缓解率分别为63%、69%和75%，三组保乳率和增殖指数Ki-67的降低、新辅助术前内分泌治疗预后评分（preoperative endocrine prognostic index，PEPI）相关[8]。下调雌激素受体（estrogen receptor, ER）的药物氟维司群主要用于绝经后HR阳性转移性乳腺癌治疗，基于FIRST研究中氟维司群对晚期乳腺癌的疗效优于阿那曲唑的结果，UNICACER CARMINA 02 French 试验尝试开展了氟维司群对比阿那曲唑6个月新辅助内分泌治疗疗效的研究，结果显示二者的临床有效缓解率、保乳率及3年DFS等指标差异均无统计学意义[9]。

基于现有研究结果，2020年NCCN专家组意见：单纯新辅助内分泌治疗可考虑用于HR强阳性乳腺癌患者，绝经后女性首选内分泌治疗为AI类。

b. 绝经前HR阳性乳腺癌新辅助内分泌治疗药物选择

关于绝经前HR阳性乳腺癌单用新辅助内分泌治疗的研究，尤其是大型的临床研究数据有限。因第3代AI用于绝经后HR阳性乳腺癌新辅助内分泌治疗的疗效优于他莫昔芬，故目前关于绝经前HR阳性乳腺癌患者新辅助内分泌治疗方案的探索多以卵巢功能抑制(ovarian function suppression, OFS) +AI为主。Torrisi等人[11]观察了35例绝经前HR阳性LABC患者采用卵巢功能抑制+AI新辅助内分泌治疗疗效，OFS的中位治疗时间5.2个月，AI中位治疗时间4个月，3%的患者达到完全临床缓解及病理缓解，47%患者达到部分缓解。并且研究发现，肿瘤对内分泌治疗反应与治疗时长及年龄有关，年龄<40岁及治疗时长>4个月的患者疗效好。清水等人[20]报道了关于53例绝经前HR阳性乳腺癌患者进行3个月戈舍瑞林联合他莫昔芬新辅助内分泌治疗的研究结果，其中23%患者达部分缓解，仅2%表现为进展，90%患者Ki-67抑制。STAGE试验是一项III期双盲随机对照多中心试验，纳入204例绝经前ER阳性乳腺癌患者，随机分为他莫昔芬+戈舍瑞林组或阿那曲唑+戈舍瑞林组并进行为期24周的新辅助内分泌治疗。结果显示，阿那曲唑+戈舍瑞林组总有效率明显高于他莫昔芬+戈舍瑞林组（70.4% vs 50.5%, p=0.004），两组的保乳率分别为86%和69%[21]（表1）。上述研究入组人群均为未绝经患者，在治疗方案中加入卵巢功能抑制药物，获得了较高的肿瘤缓解率，提示新辅助内分泌治疗可以有选择地应用于绝经前患者。

基于上述，2017年NCCN乳腺癌指南也特别提出，绝经后乳腺癌新辅助内分泌方案也可用于经卵巢抑制或去势的绝经前患者[22]。

表1 HR阳性乳腺癌新辅助内分泌治疗临床研究

新辅助内分泌的疗效预测

新辅助内分泌治疗的疗效判定，与新辅助化疗一样，仍采用RECIST标准，目前尚无共识或指南推荐的标志物来预测疗效。Dowsett等人[23]的研究发现，在新辅助内分泌治疗2周及12周后，Ki-67下降程度与治疗效果相关，治疗效果较好的阿那曲唑组，Ki-67下降程度较大。此外，研究者[24]还发现，新辅助内分泌治疗2周后测得Ki-67表达高者有着较低的无复发生存率（DFS），这与大型辅助内分泌治疗的ATAC试验结果相似[25]。此外，在ACOSOG-Z1031试验的三组研究中，并未发现Ki-67降低存在统计学差异，与三组疗效相当[8]。而P024试验结果也提示，新辅助治疗后Ki-67水平与乳腺癌特异性死亡有明显相关性，而治疗前Ki-67水平与复发率无关。Ki67作为一个重要的增殖指数，不仅可以反映HR+乳腺癌患者新辅助内分泌治疗前后的增殖情况，还可能作为预后预测因素。

Ellis等人[26]用AI进行新辅助内分泌治疗后，结合ER评分、Ki-67评分、肿瘤大小和淋巴结状态，建立术前内分泌预后指数(PEPI)：PEPI评分越低，预后越佳，从辅助化疗中获益更少；PEPI评分达4分或以上提示内分泌治疗疗效不佳，可考虑化疗。PEPI评分在IMPACT试验中成功得到了验证，T1N0且PEPI评分0分的患者可豁免化疗[27]。目前已有多个临床试验使用该评分体系。此外，也有研究尝试将21基因检测及PAM50 检测方法用于新辅助内分泌治疗疗效预测工具[28, 29]。研究者发现，21基因复发风险评分（recurrence score，RS）低者（RS<11）对新辅助内分泌治疗的反应率明显高于21基因复发风险评分高者 (RS>25) (59.4% vs 20%, p=0.015)。

尽管上述因素在新辅助内分泌治疗疗效评判中显示出了一定的参考价值，但这些特征在引入临床实践之前仍然需要得到前瞻性随机对照临床试验的验证。

综上所述，新辅助内分泌治疗作为新辅助化疗替代治疗方案应用于HR阳性LABC，因其毒副反应小，患者耐受性好，已证实安全有效，而越来越广泛地被接受。当前部分专家共识及指南均支持对绝经后的HR强阳性的乳腺癌患者进行新辅助内分泌治疗，而在绝经前乳腺癌患者中应用仍需慎重^{[16, 30]}。此外，目前新辅助内分泌因众多未完全解决的问题，如绝经前患者治疗效果证据尚不足、治疗最佳疗程不确切、尚无明确的疗效评判标准等，使之仍未能广泛应用于临床实践，还需要进行更多的探索。

主编评语：张国君教授

新辅助内分泌治疗作为一种安全有效的治疗方式，受到越来越多的关注。但目前对接受新辅助内分泌人群的筛选、治疗疗效及预后预测等方面仍存在争议。本文围绕乳腺癌新辅助内分泌治疗人群的选择、最佳疗程、治疗方案的选择、新辅助内分泌治疗的疗效预测等热点问题展开较详尽的综述，具有学习和共享价值。

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