m1病毒 最新！M1溶瘤病毒成功抵御机体抗病毒免疫!

中国科学家严教授首次发现病毒。它是一种从中国海南岛分离的天然病毒。动物实验表明，尾静脉注射M1病毒能显著富集肿瘤组织，抑制肿瘤生长，而正常器官不受影响。具有良好的药物开发前景。然而，如何使M1病毒顺利到达病灶，如何逃避机体的抗病毒免疫一直困扰着研究者。

1月3日，闫教授的研究团队在《分子药剂学》上发表了论文《溶瘤病毒脂质体包裹降低体内免疫和免疫清除率》。通过膜水合的方式将M1病毒包装成脂质体(M-LPO)，可以有效降低病毒的免疫原性，提高抗肿瘤免疫效果。

在本文中，脂质体可以提供一个大的亲水性空腔来包裹不同的颗粒，M1溶瘤病毒可以包裹在其中，以保护它免受细胞和身体的反应。

空白脂质体、裸M1 (M1)和脂质体包裹的M1的透射电镜图像。白色空心箭头表示M1膜，白色实心箭头表示脂质体膜。74x27mm毫米(600 x 600 DPI)

作者经过多次尝试，发现膜水合法可以高滴度地将病毒包裹起来。包装后，粒径在155-200纳米之间，可穿过血管壁，高效进入肿瘤组织。

脂质体包裹的M1溶瘤病毒的感染能力没有影响，也不受中和抗体的抑制

作者介绍了M1、LPO+M1(对照组、无包装组)和M-LPO三个实验组，分别感染LoVo和Hep3B细胞，观察了细胞存活率。与M1相比，M1实验组细胞存活率分别为38.1%和43.3%。LPO+M1比M1低10%，而M-LPO比M1高10%。三组间差异不显著，说明包装不影响M1病毒的感染能力。

将中和抗体引入所有实验组后，再次观察细胞存活率。结果表明，M1组和LPO+M1组的存活率提高到95%，而M-LPO组的存活率仅为62%(LoVo)和56.8%(Hep3B)，说明脂质体阻断了中和抗体对M1的抑制作用，使M1在肿瘤溶解中发挥了更好的作用。

静脉注射脂质体包裹的M1溶瘤病毒不会引起抗病毒免疫

在体内实验中，作者将M1、脂质体和间-脂质过氧化物分别注射到三组小鼠体内。第二次注射后两周，收集血浆并与已知滴度的M1病毒一起孵育。通过观察M1病毒滴度变化，评价机体是否有抗病毒免疫。

结果表明，M1实验组病毒滴度明显下降，说明M1在体内引起抗病毒反应，然后分泌中和抗体。然而，脂质体和M-LPO组中的病毒滴度没有受到显著影响，这表明脂质体掩盖了M1病毒的免疫原性并触发了较低的M1中和抗体的分泌。

脂质体包裹的M1溶瘤病毒能有效进入细胞并释放病毒

用FITC荧光标记M1病毒，用铑荧光标记脂质体，观察M-LPO进入肿瘤细胞的过程。通过观察发现脂质体完全进入肿瘤细胞后释放出M1病毒。

综上所述，作者介绍了一种用脂质体包裹M1病毒的方法，该方法能有效地掩盖病毒的免疫原性，保护病毒免受中和抗体的侵害，且不影响病毒的传染性和溶瘤效果，从而为M1溶瘤病毒的药性和临床实验提供了有效的支持。

M1溶瘤病毒背景介绍

颜光美教授于2014年10月6日在国际学术杂志PNAS上首次发表论文讲述了M1病毒的由来及作用。M1病毒是一种从中国海南岛分离得到的天然病毒，动物实验表明，经尾静脉注射的M1病毒能显著富集在肿瘤组织并抑制肿瘤生长，正常器官则不受影响。

很多肿瘤细胞内缺少一种抗病毒蛋白——ZAP，这导致M1病毒感染并精确杀死这些肿瘤细胞，而正常细胞中的ZAP含量较高，足够抵抗M1病毒而不被杀伤（如下图）。

2017年8月23日，颜教授在Science Translational Medicine杂志上再次发表论文讲述了M1溶瘤病毒在VCP高表达的肿瘤中抗肿瘤效果显著增加，进一步提高了M1溶瘤病毒的精准性和安全性，为其临床实验提供了有力的保证。

2018年10月，中山大学颜光美教授研究团队在NATURE COMMUNICATIONS杂志上，发表了M1溶瘤病毒的最新的研究成果。发现DNA-PK抑制剂（DNA-PKI）可使癌细胞对溶瘤病毒M1更敏感，DNA-PKI和M1溶瘤病毒联合使用可以显著的提升对顽固癌症的治疗效果。

参考文献:

1.Mol Pharm。2019

Jan doi/ACS . molpharmaceut . 8 b 01046。

2.Nat Commun。2018年10月18日；9(1):4342.doi:10.1038/s 14467-018-06771-4。