porphyria 速递 | 突破性RNAi疗法早期数据显著，即将开展3期临床

▎无锡制药/报告

领先的RNA干扰(RNAi)公司Alnylam已经加快了超罕见卟啉病候选药物的研究和开发。最近，在法国波尔多举行的卟啉和卟啉病国际大会(ICPP)上，Alnylam报告了givosiran的一期临床试验结果。结果表明，givosiran大大降低了急性间歇性卟啉病(AIP)患者的年发作率，有可能成为首个获得批准的预防AIP发作的新药。在公布了12名患者的初步检测结果后，Alnylam已经开始为今年晚些时候的三期临床试验做准备。

卟啉病是由卟啉化合物形成的一系列罕见疾病，可破坏器官和神经系统。急性肝卟啉病是卟啉病最常见的形式，它会损害肝脏。急性肝卟啉病包括几种亚型:急性间歇性卟啉病(AIP)、遗传性粪卟啉病(HCP)和杂色卟啉病(VP)。据美国卟啉症基金会估计，美国各种形式的卟啉症患者不超过20万。卟啉症最常见的症状是严重的腹痛，但有些人会出现肌肉无力、感觉障碍或痉挛，这对一些严重的病人有“毁灭性的后果”。发作持续几天，经常需要住院治疗。

目前FDA还没有批准预防卟啉症的方法，批准治疗卟啉症的唯一药物是注射用氯化血红素。它被批准用于疾病治疗，有时给一些病人用于疾病预防。另一种治疗方法是静脉注射葡萄糖，但两者在预防疾病发作或加速发作恢复方面的作用有限。此外，血红素需要通过大静脉或中心静脉通道进行治疗，并与许多并发症有关，包括血栓性静脉炎或凝血异常。

▲RNAi行动机制(来源:Alnylam官网)

Alnylam正在开发的Givosiran是一种基因沉默药物，用于沉默编码1(氨基乙酰丙酸合酶1 (ALAS1))的基因。这种药物降低了两种卟啉前体(ALA和PBG)的水平，研究人员希望这能防止疾病的发作。

在12名患者的1期试验中，givosiran在试验中沉默了ALAS1基因。与安慰剂对照组相比，接受治疗的患者的年发作率下降了73%，相当于血红素的年剂量下降了73%。据报道，临床医生认为将发作率降低30%具有临床意义。Alnylam研发执行副总裁阿克谢·瓦伊什纳瓦博士说，更重要的是，发作次数的减少似乎是剂量依赖性的，并且与ALA/PBG水平的降低相匹配，这表明它们可以作为未来研究药物活性的生物标志物。

▲阿尔内拉姆R&D执行副总裁阿克谢·瓦伊什纳瓦博士(来源:阿尔内拉姆官网)

Vaishnaw博士说，对8名患者进行的开放标签扩展研究的数据显示，长期服用药物可以进一步减少发作次数，但这些只是一小批患者的初步结果。虽然没有足够的证据，但有数据显示，随着时间的推移，血红素治疗组患者的疾病控制变得更差。

Alnylam公司总裁巴里·吉内(Barry Geene)先生说:“我们对测试数据的可靠性和givosiran项目的潜力感到非常鼓舞。”他指出，这种药物可以为卟啉症患者每月提供一次低剂量皮下注射。

Alynylam表示，三期临床试验将于今年第四季度进行，研究重点将放在卟啉症最棘手的因素:发病率上。Alnylam计划独立开发和销售该药物。6月初，givosiran已在美国获得并进入欧洲优先药物批准计划(PRIME)。因此，如果三期临床试验项目进展顺利，givosiran将获得快速审查。

参考文献:

[1] Alnylam前往3期急性卟啉症项目

[2] Alnylam报道了一种用于治疗急性肝性卟啉病的研究性RNAi治疗剂givosharin(ALN-AS1)的新阳性临床结果