陈竺陈赛娟院士伉俪撰文Cell特刊：以毒攻毒，砒霜变良药

▎药明康德/报道

昨日，知名学术期刊《细胞》出版了名为《Cancer: The Road Ahead》的癌症特刊，从多个角度介绍了几代杰出生物学家与临床医生在对抗癌症中的努力。本期特刊中，陈竺陈赛娟这对师出同门的院士伉俪应邀撰写长文，回顾了将三氧化二砷（俗称砒霜）变为良药的曲折故事。

▲本文来自《细胞》的癌症特刊（图片来源：《细胞》）

故事的起源是2016年美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）的一封邮件。邮件中，ASH主席Charles Abrams博士祝贺陈竺院士荣获2016美国欧尼斯特·博特勒大奖，以表彰他与合作者Hugues de Thé教授在治疗急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）上做出的杰出贡献。这封邮件让陈竺陈赛娟夫妇想到了20多年前的一场ASH年会。在会议上，陈竺院士做了一场震动全球的报告，介绍了如何将三氧化二砷转化为了治疗APL的良药。

大部分人很难将这两者联系起来。众所周知，三氧化二砷是一种毒药。从生物学机理上讲，它与许多酶的巯基有着很高的亲和力，这会抑制这些酶的功能，产生一系列有害的结果。它怎么就成良药了呢？

中国很早以前就有“以毒攻毒”的哲学思想：《黄帝内经》中曾记载了用砷剂治疗周期性发热的病例，葛洪在《抱朴子》里记录了用雄黄（四硫化四砷）作为消毒剂的历史，孙思邈用含有砷剂的复方治疗过疟疾，李时珍也在《本草纲目》里提到用砷剂治疗多种疾病的方法。尽管这些方法没有经过科学的检验，但却好似青蒿素的研制一般，给研究人员提供了新的灵感与思路。在七十年代，哈尔滨医科大学附属第一医院的韩太云药师听说了一种民间药方——这种用三氧化二砷、氯化亚汞和蟾蜍毒液制成的药剂对某些特定的癌症患者产生了些许疗效。他的同事张亭栋教授进一步探索了这个药方的效果，并发现它能潜在治疗髓细胞白血病患者。但由于三氧化二砷在其中的作用机制不明，这款药方并没有得到大规模推广。

时间翻到了八十年代。在上海血液学研究所，王振义教授在APL的治疗领域做出了重要突破。APL是急性骨髓性白血病的一种，占全体病例数的约10%。尽管比例不高，但它的病症极为凶险，一度是致死率最高的白血病。这是由于大量白细胞在发育的过程中停留在“早幼粒细胞”阶段，拒绝长大。它们会在体内肆意释放有毒颗粒，造成严重出血，乃至患者死亡。在王振义教授的课题组，还在攻读硕士学位的陈竺与陈赛娟与其他科学家一道，做出了重要的贡献——他们发现全反式维甲酸（ATRA）能让早幼粒细胞重新开始发育，成为成熟粒细胞。他们也阐明了APL的发病机理和ATRA的分子生物学作用机制。在ATRA的治疗下，患者的完全缓解率高达90%。这是人类首次应用细胞分化的概念治疗白血病。

▲陈竺陈赛娟夫妇在上海血液学研究所（图片来源：《细胞》）

然而问题并没有彻底解决。尽管患者的症状得到了极好的缓解，大约有一半接受了ATRA与化疗的患者出现了复发。更为不幸的是，这些患者对ATRA治疗出现了耐受。因此，我们需要一种全新的方法，对他们进行治疗。

1994年，哈尔滨与上海的两段故事产生了交集。在一次会议上，陈赛娟博士听说了哈尔滨医科大学用三氧化二砷治疗白血病的故事，并为之深深吸引。她顺理成章地想到，三氧化二砷也许能为那些对ATRA产生耐受的患者带来新的治疗方案。尽管听上去不可思议，但陈竺博士多年“赤脚医生”的直觉告诉他这或许是个可行的策略。考虑到三氧化二砷的潜在毒性，想检验这一疗法的唯一途径，就是用严格的科学方法，阐明它的机制，并证明它的疗效。于是，陈竺陈赛娟伉俪与张亭栋教授展开了合作，系统研究起三氧化二砷在APL治疗过程中的细胞与分子生物学机理。

个中辛苦一言难尽，但他们却发现了一个极为有趣的现象——三氧化二砷能够靶向融合蛋白PML-RARα，从而促使APL细胞分化成熟，并让它们发生凋亡。PML-RARα是APL特有的致癌基因。用现在的术语说，三氧化二砷很有可能是一种精准的靶向疗法。随后，三氧化二砷的整个作用机制被进一步阐明——陈竺陈赛娟伉俪发现了结合位点、PML-RARα在与三氧化二砷结合后发生的结构变化、下游蛋白如何发生降解、以及后续的白血病细胞分化与凋亡。这一系列研究为三氧化二砷的临床试验铺平了道路。

▲陈竺陈赛娟夫妇在巴黎接受博士训练（图片来源：《细胞》）

1995年，这项临床试验正式启动。研究人员招募了10名在ATRA与化疗治疗后出现复发的APL患者，并用三氧化二砷进行第二轮治疗。在这10名患者中，9名出现了完全缓解。更为重要的是，研究人员表明，三氧化二砷在药代动力学上显得安全。随后，研究人员又将治疗对象转为了新经诊断的初治患者。在接下来的三年里，陈竺陈赛娟伉俪发现，三氧化二砷能为初治患者带来超过70%的完全缓解率，对复发患者的缓解率更是超过了85%。利用PML-RARα作为生物标志物，患者的缓解也在分子层面得到了确认。

1999年8月，中国国家食品药品监督管理局批准三氧化二砷用于急性早幼粒细胞白血病的治疗。

然而缓解是一回事，根除是另一回事。在多年的临床回访后，陈竺陈赛娟夫妇又发现，尽管在一些病例中，作为单一疗法的三氧化二砷能让患者生存期相对更久，但仍然有很大比例的患者会最终出现复发。就像ATRA一样，三氧化二砷还不是解决APL的万能药。那么，将ATRA与三氧化二砷两种药物进行联合治疗，会发生什么呢？

与法国的合作者一道，陈竺陈赛娟夫妇发现，ATRA能降低转录的抑制水平，从而在基因层面调控白血病。而三氧化二砷则能调控蛋白网络。这两层不同的调控机理能从不同角度靶向PML-RARα这个融合蛋白——三氧化二砷靶向了PML，而ATRA能靶向RARα。

在新理论的支持下，研究人员在2000年又启动了一项全新的临床试验，检验ATRA与三氧化二砷组合，作为一线疗法的潜力。这一尝试收获了奇效。接受组合疗法的患者，5年无复发生存率高达94.8%，出现完全缓解的患者总体生存率更是高达97.4%。后续一项多中心的大型临床试验招募了535名新近确诊的APL患者，而他们的5年无疾病生存率超过了90%。这一奇迹般的协同反应得到了全球血液学家与肿瘤学家的确认。

2014年，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network）将三氧化二砷与ATRA的组合疗法定为APL的一线疗法。

回顾科研生涯，陈竺陈赛娟夫妇认为，他们从东方与西方的智慧中双重收益。中国的哲学让他们用辩证的角度看待问题，从一款毒药身上发现了潜在的药用价值；而西方的科学训练、现代的分析能力与技术也让他们得以一探病魔的每一步动向，阐明药物的作用机理。

陈竺陈赛娟伉俪在文中的最后提到：“以毒攻毒绝非易事，但一旦你认认真真地做对的事，把事做好，就能取得最为激动人心的成就——拯救生命。”

参考资料：

[1] Poisoning the Devil

[2] 陈竺：砒霜“以毒攻毒” 启发治愈白血病的方法