药物热 药物热，你了解多少？

药物热是因使用药物直接或间接引起的发热，是临床上常见的发热原因之一，也是药物不良反应之一。典型的药物发热通常发生在用药后7 ~ 10天。如果你之前接触过这一次使用的药物，用药后几小时内往往会出现发热，有些情况可以短至几十分钟，也可以长达25天以上。药物热的临床表现不具特征性，在实际临床工作中难以明确诊断。尤其是不伴有皮疹、肌肉疼痛、关节痛等过敏症状者，常被误诊为原发病失控、院内感染，从而增加药物用量、联合用药、疗程长。药物发热体温曲线不规则，任何发热模式都可以出现。大多数患者只有发热，没有其他症状。一般情况是好的，即使没有因体温升高引起的心率增加，部分患者可能还有其他伴随症状。一旦确诊药物发热，应尽快停药，患者体温在48 ~ 72小时内降至正常。引起药物热的药物种类很多，尤其是抗生素引起的药物热，近年来药物热的发病率逐渐增加。预防药物热非常重要。医务人员应提高对药物热的认识。

一、药物热的定义

药物热是因使用药物直接或间接引起的发热，是临床上常见的发热原因之一，也是药物不良反应之一。药物引起的发热和其他原因引起的发热的区别是，患者停药后体温会逐渐下降。药物热的诊断是一种排他性诊断，当患者出现其他原因无法解释的发热时，应予以考虑。

二、药物热的流行病学研究

对于临床医生来说，建立药物发热的评估标准，了解常见的致病因素是非常重要的，可以避免昂贵的治疗费用、抗生素的不合理使用、不良反应和延长住院时间。根据美国的研究统计，住院患者因使用药物引起的不良反应发生率约为10%-15%，药物发热发生率为3%-5%。事实上，仍有许多药物热被误诊或未报告。

在法国，Vodovar等人从法国药物警戒数据库中发现了20年的不良反应数据，药物发热报告占总不良反应的0.05%。由于缺乏药物发热的标准诊断方法，临床实际发生药物发热的比例高于以往的研究报告。

三、药物热的发病机制

人体体温由下丘脑前部的体温调节中心控制。发热时温度调节点上移，各种外源性热原通过激活吞噬细胞释放内源性热原而引起发热。最重要的热原是白细胞介素-1(IL-1)，它通过增加前列腺素、腺苷一磷酸和神经单胺来刺激下丘脑神经细胞。

开始体温调节活动。

药物发热可能通过以下五种机制引起发热:(1)超敏反应:最常见。常表现为药疹和浆液性反应。也可能发烧。它是一种由药物和血浆蛋白结合形成的半抗原引起的过敏性疾病。发烧通常发生在服药7 ~ 10天后。连续用药发烧。停药48 h体温正常。(2)特质反应:(特质反应)。跟基因缺陷有关。(3)给药相关反应。和药物的化学性质有关。谁都会生病。(4)药理反应。药物作用于微生物或细胞。(5)体温调节改变。药物产生可疑热源，造成产热散热不平衡。发热通常发生在用药6 ~ 10天后，常伴有药疹、全身不适、寒战、头痛、肌肉关节痛、淋巴结肿大、嗜酸性粒细胞增多。大多数皮疹呈多形性，呈对称分布。有一种痒痒的感觉；热型以松驰热、稽留热、低热多见，多于停药后2 ~ 5天，降至正常。

四、临床特点

1.高风险因素

过去认为女性和老年患者出现药物热的概率较高，抗生素最容易出现药物热。服用抗生素的年轻患者更容易出现药物热。原因如下:女性体重较轻，单位体重所含药物比男性多，胃酸分泌少，胃排泄慢空，脂肪含量高，对脂肪组织亲和力高(如地西泮)。女性使用初始分配量大，血液药物浓度低，导致药物长期使用时重新分配，导致半衰期延长，血液浓度升高。药物作用的靶器官也很重要。研究表明，女性的脑血流量高于男性，药物更容易在大脑中分布，不仅影响药物的作用，还影响药物产生ADR的倾向。体内酶活性的遗传差异也会影响药物代谢。已发现性别是影响普萘洛尔体内代谢的因素之一，也与激素水平不同有关。对于老年人来说，其肝肾功能下降，药物代谢和药物排泄能力减弱，使药理活性物质积累，老年人血浆蛋白浓度降低，联合用药减少，组织中游离药物浓度增加，导致药物作用增强，老年人内环境稳定机制下降，对药物的作用较强，不能及时调整和补偿，足以增加老年人药物不良反应的发生率。患者之间无显著差异。虽然对药物热易感人群仍有许多不同的看法，但唯一的共识是患者对某种药物的敏感性与药物热的发生有关。

2.药物热出现的时间

药物热可以发生在药物治疗的任何阶段，不同种类的药物具有不同的药物热特征。以往的研究表明，药物热通常发生在用药后7 ~ 10天。然而，欧祖米等人的研究表明，服用不同种类的药物后，发热的时间有很大差异。间隔时间最短的药物是抗肿瘤药物(中位数:0.5天，平均值:6天)和抗生素(中位数:6天，平均值:7.8天)。间隔时间较长的药物有神经系统药物(中位数:16天，平均:18.5天)和作用于心血管系统的药物(中位数:10天，平均:44.7天)。抗肿瘤药物与其他药物合用时，药物发热时间明显短于其他药物。可见，药物热的发生时间与用药类型、个体体质、给药方式等多种因素有关。

3.兼证

药物热只能表现为单纯发热，无其他伴随症状，而部分患者发热后有伴随症状，其中以皮疹、畏寒、头痛、关节痛、全身酸痛等过敏症状最为常见，还有手脚麻木、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、血管神经性水肿、淋巴结肿大、腹胀、肝脾肿大、胸闷、呼吸困难等。皮疹、寒战、寒战是药物热常见的伴随症状，其中寒战、寒战易误诊为传染病。约翰逊等人提出相对脉搏延迟可视为药物热的特征性伴随症状，他将相对脉搏延迟定义为:当体温> 102°F时:目标脉搏n(次/分钟)= (n f-101) × 10+100。例如，如果患者的体温为103°F，其目标脉搏约为120次/分钟。如果患者实际脉搏为100次/分钟，则应考虑患者相对较慢，可能引起药物发热。

4.实验室检查

虽然实验室检查有助于诊断药物热，但没有敏感性和特异性高的指标。因此，药物发热不能通过实验室检测结果来确定。将对所有疑似药物热患者进行白细胞计数和分类检测。当患者白细胞计数增加，发热时，要通过判断是否有左核移位来排除是否有感染。血沉略有升高，有时超过100mm·min-1，但在40 ~ 60mm·min-1时最常见。肝细胞转氨酶水平也会升高，但90%患者升高幅度不会超过正常值上限的两倍。乳酸脱氧酶的水平也会增加。虽然其他一些实验室指标在出现药物热时明显升高，但并不符合大多数情况。因此，其他实验室指标一般不用于诊断药物热。

5.诊断

刘等人对药物热的诊断提出以下诊断依据:①应用抗菌药物后，体温下降一次，继续用药，体温再次升高，未发现其他原因；②原发性感染性发热患者使用抗菌药物后体温较治疗前升高，部分可追溯到相同的发热史。③发热或体温升高不能用原感染来解释，也没有继发感染的证据。病人虽然发高烧，但一般情况良好；(4)非传染性疾病患者，原发病症状正在好转，或原发病无发热，但服药后出现发热。凡有上述任何症状者，均伴有或不伴有皮疹、关节痛、嗜酸性粒细胞增多等过敏反应症状，但停用可疑药物后体温迅速下降或消退。综上所述，当出现不明原因发热时，尤其是患者临床症状明显改善或好转时，首先应怀疑是药物发热。此时患者停药后体温逐渐下降，可以确诊为药物热。刺激试验，即重新用药后再次发热，可确认药物发热的诊断。但重新用药后，往往能在几小时内引起高烧，甚至远远超过原来的热度，生命危在旦夕。Mackowiak等人报告说，一名患者接受了奎尼丁激发试验，心肌梗死面积因发热而扩大。因此，在激发试验之前，应进行全面评估，临床医生应谨慎使用。

V.治疗和预防

药物发热一般不需要特殊治疗，最好的治疗方法是停用所有可疑药物，患者发热一般在停药后48-72小时内消退。肝肾功能障碍或药物在体内明显积聚可能长达1周。补充有利于药物的排泄。重症患者可采用肾上腺皮质激素治疗，高热或超高热患者可同时采用物理降温治疗。但对酒精过敏者，禁止酒精洗浴和使用酒精作为溶剂的药物。值得注意的是，钙、抗组胺、退烧药、镇痛药等也可引起药物发热，不建议使用这些药物。药物热的预防极其重要，临床医生应提高认识。

1、停止使用发热药物

对药物热患者最有效的治疗方法是尽快停药。然而，没有明确的标准和条例规定哪些药物应该停用。临床医生应根据患者的用药史、药物过敏史、临床表现、实验室检查、发热规律等进行综合分析。，判断是否有药物发热的可能，查出可疑药物，并停用所有可疑药物，必要时甚至停用所有药物。停药后，观察患者体温变化，多数患者停药后48-72小时内可降至正常，部分患者几周后体温才能降至正常，但一般来说，停药后患者体温呈下降趋势，并伴有皮疹、畏寒、关节痛等症状。，随着停药逐渐改善或消失。

2.谨慎停药，权衡服药和停药的利弊

如果治疗不能中断，可以用替代药物治疗。如果有必要继续使用药物，如严重真菌感染的两性霉素B，可考虑从少量开始逐渐脱敏治疗，并可酌情添加解热镇痛药、抗组胺药或激素。如果所用药物无法替代，如治疗特定癌症的抗肿瘤药物，建议在服药前预防性给予糖皮质激素类药物、抗组胺药和/或前列环素抑制剂，以避免对药物的过敏反应。糖皮质激素一般不使用，仅用于皮肤过敏反应严重的患者。对于高热严重的患者。所有药物都要果断停用，其他药物要不要用。观察1 ~ 2天，如果体温继续升高。可以消除药热；如果体温呈下降趋势，逐渐恢复正常，一般不需要特殊处理，需要补液，防止水电解质紊乱。

3.防止过敏反应

抗组胺药，如苯海拉明、马来酸氯苯那敏、异丙嗪等。，可适当使用以尽快停止过敏反应。肾上腺皮质类固醇如泼尼松(45 ~ 50 mg/d)或氢化可的松(200 mg/d)或地塞米松(5 ~ 10 mg/d)可用于药物热伴严重皮疹和浆液综合征等重症病例。其他措施包括止痒、抗渗出和物理降温。有些人不提倡使用钙、抗组胺药和退烧药，因为这些药物也会引起发烧。不应使用糖皮质激素，以免引起感染扩散，也无法区分体温过低是否是停药所致。

4.中医治疗

最近国内有报道称，对于药物热激素效果不佳的患者，可以采用中药作为辅助治疗。精选地黄、赤芍、丹参、金银花等中药。能清阳明胃热，防风、地肤子、赤芍、桂枝、蝉蜕能祛风止痒。药物热的发病涉及多种免疫机制，中药可能在药物致热的多个环节发挥调节作用，有待进一步证实。

5.预防药物热

临床医生应全面了解所用药物的成分、性质、作用和副作用，掌握其适应症和禁忌症。不要盲目滥用或使用药物，服药前询问患者是否有药物过敏史。如果患者有药物过敏史，则不得重复使用该药物；交叉过敏反应要注意。高度过敏的人对各种药物比较敏感，要注意。服药后出现药物热或其他过敏反应者，应告知患者及其家属，并登记记录。为防止重复用药，服药前应做皮试。