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【bixiong】《细胞》子刊:胆固醇竟打压免疫系统!华人科学家发现高胆固醇会疯狂踩T细胞的刹车,抑制T细胞抗癌活性,他汀或有望解围|科学大发现

我认为,要想抽取人体最讨厌的物质,胆固醇必须名列前茅。

作为人体必需的物质,我们无法离开它,可是它却总喜欢在人体中搞破坏,容易引发致命的心血管疾病不说,还会促进肝癌等癌症的发展。

最近,休斯顿卫理研究所的华人科学家团队揭露了高胆固醇的又一罪证。他们发现,高胆固醇会使促进T细胞免疫检查点的表达,使得T细胞更容易被抑制,而失去抗肿瘤功能。值得庆贺的是,该团队也揭示了高胆固醇抑制T细胞的机制,并找到了拯救T细胞和促进免疫治疗的潜在靶点。

此外,他们还发现,他汀类药物可以降低肿瘤中的胆固醇含量,减轻肿瘤对T细胞的抑制,促进免疫治疗。相关研究发表在著名学术期刊《细胞代谢》上,论文的通讯作者是Qing Yi教授,第一作者是Xingzhe Ma和Enguang Bi两位博士[1]。

Qing Yi教授(图源:)

其实在2016年时,科学家就发现胆固醇代谢会影响T细胞的抗肿瘤活性,相关文章发表在《自然》上[2]。

2017年时,又有人发现胆固醇会作用于免疫细胞,促进乳腺癌的转移和复发,相关论文发表在《自然通讯》上[3]。

而到了2018年,Qing Yi教授团队发现,胆固醇含量低的T细胞抗癌能力更强,而胆固醇含量高的T细胞抗癌能力更弱,相关研究发表在《实验医学杂志》上[4]。

这也让Li教授开始对胆固醇在免疫细胞中的作用感兴趣。于是,他的团队继续进行深入的调查。

他们对肿瘤小鼠进行检测发现,肿瘤组织中胆固醇含量要高于其他免疫器官。并且,免疫细胞的胆固醇含量越高,PD-1、LAG-3、TIM-3、2B4等免疫检查点[5]的表达量就越高,细胞更容易凋亡,而细胞杀伤毒性和增殖能力则越低。这些证据表明,胆固醇可能具有免疫抑制的能力。

胆固醇含量与免疫检查点的关系

研究人员设计实验对这个猜想进行了验证。他们发现,当胆固醇在T细胞中的积累时,会促进免疫检查点基因的表达,也即增加T细胞上刹车的数量。而当将这些T细胞注射进入小鼠肿瘤后,就会受到明显的免疫抑制。

随后,他们又证实,小鼠肿瘤组织中的胆固醇含量要明显高于其他组织,而且肿瘤组织中的胆固醇含量,足以促进免疫检查点的表达,使得T细胞更容易被抑制。此外,研究人员还发现,人类结肠癌和骨髓瘤组织中,胆固醇的含量要高于正常组织。

以上实验都证实,高胆固醇确实具有免疫抑制的能力。不过,高胆固醇为什么会促进免疫检查点的表达呢?

研究人员用不同浓度的胆固醇对T细胞进行处理,然后用基因芯片进行分析,发现高胆固醇会破坏脂质代谢网络,这样就给细胞造成了很大压力,于是细胞的内质网做出胁迫响应,上调了一个内质网胁迫感受器——XBP1的表达。而这个XBP1感受器则会促进免疫检查点的表达,使T细胞受到抑制[6]。

高胆固醇促进免疫抑制的机制

简单来说,就是当T细胞感受到细胞内部有胁迫时,就会发出指令,关闭自身的免疫功能。而肿瘤正是利用T细胞的这种应激机制,通过高胆固醇在T细胞内制造胁迫,迫使其应付内乱,而无暇御敌。

既然发现了内质网胁迫—XBP1通路会介导免疫抑制,那将这条通路阻断,是否有助于解除免疫抑制呢?

于是,研究人员将内质网胁迫—XBP1通路阻断,发现能逆转高胆固醇诱导的T细胞抑制。同时这也说明,抑制这条通路,具有增强免疫治疗的潜力。

他们将小鼠肿瘤组织中的肿瘤浸润T细胞提取出来,进行过继性T细胞治疗,并与XBP1抑制剂(STF)进行联用,在肺癌小鼠中进行治疗。实验结果显示,与对照组相比,联用组的治疗效果最好。与此相反,在T细胞中过表达XBP1,则会使其完全失去抗肿瘤能力。

XBP1抑制剂(STF)可以促进过继性T细胞治疗

黑点为肿瘤

阻断内质网胁迫—XBP1通路可以促进免疫治疗,那减少肿瘤中胆固醇含量是否有同样的效果呢?

答案是肯定的。研究人员下调了癌细胞的胆固醇合成后,再用过继性T细胞进行治疗,发现进入肿瘤的T细胞PD-1等免疫检查点的表达量更低,受到的抑制更下,而治疗效果也更好。

不仅如此,当用辛伐他汀处理肿瘤小鼠后,再进行过继性T细胞治疗,发现与对照组相比,处理组小鼠肿瘤内的胆固醇含量更低,而T细胞的免疫检查点表达也更低。这说明他汀可能具有促进免疫治疗的作用。

他汀处理的小鼠中,T细胞刹车数量更少

这项研究证实了肿瘤能通过胆固醇抑制T细胞,并揭示内质网胁迫在其中发挥的重要作用,指出了一个可能促进免疫治疗的作用靶点。

并且,本研究还证实,下调肿瘤微环境中的胆固醇水平,有助于解除T细胞的免疫抑制。这表明,他汀类药物具有增强免疫治疗效果的潜力。而这也进一步解释了为什么胖子抗癌能力差,免疫治疗效果好的现象。

之前我们已经报道过他汀具有抗多种癌症的作用,而今,这个发现有可能进一步拓展了它在癌症治疗领域的应用,造福于更多的患者。

编辑神叨叨

继二甲双胍之后,他汀也想助力免疫治疗了。不过,还是那句老话,他汀是处方药,也可能引起副作用,如增加脂蛋白a水平等。所以,服药请遵医嘱。

头图来自。

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参考文献:

[1] Xingzhe Ma et al. Cholesterol Induces CD8+ T Cell Exhaustion in the Tumor Microenvironment. Cell Metabolism, 2019, 30, 1–14. Doi.org

[2] Baek A E, Yu Y A, He S, et al. The cholesterol metabolite 27 hydroxycholesterol facilitates breast cancer metastasis through its actions on immune cells[J]. Nature Communications, 2017, 8(1).

[3] Yang W, Bai Y, Xiong Y, et al. Potentiating the antitumour response of CD8 + T cells by modulating cholesterol metabolism[J]. Nature, 2016, 531(7596): 651-655.

[4] Ma X, Bi E, Huang C, et al. Cholesterol negatively regulates IL-9-producing CD8+ T cell differentiation and antitumor activity[J]. Journal of Experimental Medicine, 2018, 215(6): 1555-1569.

[5] Wherry E J. T cell exhaustion[J]. Nature Immunology, 2011, 12(6): 492-499.

[6] Cubillosruiz J R, Silberman P C, Rutkowski M R, et al. ER Stress Sensor XBP1 Controls Anti-tumor Immunity by Disrupting Dendritic Cell Homeostasis[J]. Cell, 2015, 161(7): 1527-1538.

本文作者 | 低温艺术家

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