【蝾螈毒素】河豚毒素最致命的毒，也是最有用的药

伏语，俗称“气泡语”、“梨语”、“开腹语”，古时候被称为“肺鱼”。

一般泛指鲀形目中二齿鲀科、叁齿鲀科、四齿鲀科以及箱鲀科所属的鱼类。

河豚为暖温带及热带近海底层鱼类，栖息于海洋的中、下层，有少数种类进入淡水江河中，当遇到外敌，腹腔气囊则迅速膨胀，使整个身体呈球状浮上水面，同时皮肤上的小刺竖起，借以自卫。

河豚的肉鲜嫩美味，带有肉刺的鱼皮，胶质浓厚，食之黏口，味觉美感远胜于鱼翅、海参，因此被誉为“长江三鲜”之首。曾有“吃了河豚，百味不鲜”以及“拼死吃河豚”之说，中国沿海某些地区有吃河豚鱼的习惯，日本人把河豚鱼视为珍馐佳肴。对于河豚鱼缺乏烹调经验的人，却万万吃不得，吃河豚中毒死亡者，在国内外屡见不鲜，就是食用河豚经验比较丰富的日本人，据说每年中毒死亡者也有几百人之多。

河豚大都含有河豚毒素，毒素集中于卵巢、肝脏、肾脏、血液、眼睛、鱼鳃及皮肤中。河豚毒素比较稳定，用盐腌、日晒、一般加热烧煮等方法都不易消除。1990年我国出台的《水产品卫生管理办法》明文规定：河豚鱼有剧毒，不得流入市场。

河豚毒素的毒性是剧毒品氰化钠的1250倍，1克河豚毒素能使500人丧命，是迄今为止自然界中发现毒性最强的非蛋白质之一。

河豚毒素（TTX）的化学研究始于1909年，1964年以后由Woodward测定了其结构，1972年Kishi等采用了化学方法合成了河豚毒素。河豚毒素的分子式为C11H17N3O8，分子量为319.27，分子主要由3个氮原子组成它们与氢氧原子形成特殊的结构。有专家将其称为“自然界最奇特的分子之一”，也是世界上最致命的毒药之一。

河豚毒素（TTX）粗制品为棕黄色粉末，纯品为无色晶体，呈针状或菱形，无臭无味，易吸湿潮解，不溶于无水乙醇等有机溶剂，微溶于水，极易溶于稀酸水溶液。TTX在溶液中存在TTX、半缩醛型TTX、内酯型TTX动态平衡三种结构。TTX理化性质比较稳定，在中性和酸性条件下对热稳定，240℃开始碳化，但300℃以上也不分解。在碱性水溶液中易分解，在5%氢氧化钾溶液中于80~100℃可分解为黄色结晶2-氨基-6-羟甲基-8-羟基-喹唑啉。

河豚毒素并非河豚所特有，在蝾螈、蟾蜍、多棘槭海星、云斑裸颊虾虎鱼、花纹爱洁蟹、圆尾鲎体内都发现了河豚毒素。

那么河豚毒素是怎样产生的呢？对于TTX的起源一直存在争议，目前主要有内因说和外因说两种。Matsumura等用受精法从河豚鱼卵母细胞发育的胚胎中发现河豚毒素的毒性随胚胎发育不断增高，提出TTX是河豚鱼胚胎的产物，但没有更多的证据证实这种说法。外因说即所谓的食物链假说和微生物起源假说。Yuji Nagashima等通过研究证明河豚鱼和河豚肝脏毒素的累积是不同的，它们的不同并不在于河豚毒素的分泌能力，而在于它的吸收能力。河豚毒素的体外积累实验支持了外因说这一观点。值得一提的是，目前为止研究人员并没有在河豚鱼体内找到可分泌毒素的腺体和导管，但已从海洋细菌的发酵产物中检测得到河豚毒素及其类似物。Tamao Noguchi等认为河豚毒素来源于摄食。研究人员认为食物链是河豚毒素的主要积累途径。为了证明它的起源，研究了几种耐河豚毒素的生物体，从中分离出几种肠道细菌，并证明某些肠道细菌确实能产生河豚毒素，从而推断海洋中河豚毒素的最初生产者是这些海洋细菌。

1982年美国植物学家韦德.戴维斯发现，海地巫毒教中的回魂大师在药物中使用含有从河豚提取的毒素粉末，整个过程中毒者大脑能够完全保持清醒，如果能够挺过24小时，他们就会很快恢复正常，且不会出现并发症。使人们相信他们有使人“死而后生”的能力，即所谓的“还魂术”。其实这是由于河豚毒素的特殊结构造成的，河豚毒素可以像塞子一样，凝固在神经轴突的钠离子通道入口处，阻碍钠离子透过细胞膜传导神经冲动，从而关闭神经系统。由于河豚毒素不能越过大脑中血液细胞的屏障，因此受害者就会处于大脑清醒的无助状态之中。

TTX是典型的钠离子通道阻断剂，它能选择性与肌肉、神经细胞的细胞膜表面的钠离子通道受体结合，阻断电压依赖性钠离子通道，从而阻滞动物电位，抑制神经肌肉间兴奋传导，导致与之相关的生理机能障碍，主要造成肌肉和神经的麻痹。

河豚毒素有着特殊结构和作用机理，引起人们的广泛关注。神经生物学家证实微量毒液就有治疗作用。河豚毒素也可作为局部麻醉药，其局部麻醉作用比一般麻药强。国外已有将河豚毒素与普通麻药配伍作为局部麻醉药的专利出售。河豚毒素对癌痛的镇痛也有效。研究人员发现癌症病人24h持续杜冷丁治疗收效甚微，而注射河豚毒素，每天2次，连续3天疼痛便缓解。河豚毒素不仅可以有效缓解晚期癌症引起的剧烈痛楚，还可治疗顽固性哮喘等。

研究人员还发现，河豚毒素是一种戒毒良药。在注射微量河豚毒素后，所有各种“戒毒综合征”在30分钟后全部消失。连续注射5天后可完全戒除毒瘾的，且没有副作用。1998年加拿大国际韦克斯技术公司利用河豚毒素成功研制成一种名叫tetrodin的戒毒新药。利用河豚毒素来戒除毒瘾，实现“以毒攻毒”。

河豚毒素市场需求量极大，但极难获取，导致价格昂贵。据报道纯度99%的河豚毒素每克售价高达20万美元，甚至还有上升趋势。目前河豚毒素的提取方法有乙酸提取、树脂提取和甲醇提取等，但由于资源限制，并且大量捕杀河豚会破坏河豚资源，导致生态平衡的破坏，所以人们不得不另辟蹊径。根据河豚毒素的微生物起源，分离出产生河豚毒素的微生物类群，通过微生物发酵产生河豚毒素。产生河豚毒素的微生物类群有弧菌属的溶藻弧菌和鳗弧菌，假单胞菌属，希瓦氏菌属的腐败希瓦菌，交替单胞菌，芽孢杆菌属，链霉菌属。其中产毒较高的主要是溶藻弧菌和河豚毒素互生单胞菌。但微生物产生河豚毒素低仅为纳克级别，目前仍不清楚其产生机制，如何提高产量及纯化有待科学家进一步探索。