【免疫】免疫系统如何免“疫”

评论专家：

陈美芳北京大学人民医院副主任医师感染科

新型新冠病毒性肺炎(Corona Virus Disease-19，COVID-19)疫情仍在继续，特效药及疫苗的开发仍在路上，平时挂在嘴边的“免疫力”与呼吸综合征一起，冠状病毒2

到底什么是免疫力？免疫力又是如何同病毒战斗的？

一、什么是免疫力？

我们平时说的免疫力，是指人体对抗细菌、病毒等外界病原微生物的抵抗能力。抵抗病原微生物入侵和入侵后的清除，主要依靠免疫系统。

免疫系统包括固有免疫和适应性免疫。

固有免疫又称先天性免疫、非特异性免疫，是保守的一系列防御机制，有遗传性，在出生时就获得，但是并不针对任何特定的病原体。任何进入人体的病原体都要先过固有免疫系统这一关，因而固有免疫系统也是抗感染的“第一道防线”。同时，固有免疫系统还承担了一部分启动适应性免疫系统的重任。

适应性免疫又称获得性免疫、特异性免疫，是在人体发育过程中，通过接触各种病原体等逐步建立的防御系统，是“适应”环境而产生的，包括细胞免疫和体液免疫。适应性免疫需要启动时间，启动后与固有免疫一同对抗病原体等，而且还可产生有针对性的抗体，在一段时间内甚至终生获得对这种病原体的免疫力。

二、免疫系统如何与病毒战斗？

病毒虽小，却不是省油的角色，而是个“小魔头”：通过变异、寄生在细胞内等方式逃避免疫系统的监视；引诱免疫系统伤害人体细胞，削弱人的整体状态；有的病毒甚至能抑制免疫系统。可以说，病毒是一个棘手的敌人。

而免疫系统就是凭借“固有免疫”和“适应性免疫”两位“英杰”，降服病毒这个“小魔头”。

（一）固有免疫

固有免疫系统由组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子组成。在病毒感染早期就发挥作用。

1.组织屏障

人体表面皮肤和呼吸道、肠道、生殖道内衬的黏膜共同构成皮肤黏膜屏障，成为抵御病原体入侵的第一道防线。皮肤黏膜细胞之间连接紧密，直接隔绝了病原体入侵，是物理屏障；此外，皮肤、黏膜等还能分泌一些物质，抑制病原体。

组织屏障怎么防御SARS-CoV-2？

SARS-CoV-2主要通过飞沫经呼吸道传播。

携带病毒的飞沫首先会被吸入鼻腔。鼻内主要的防御屏障是黏膜，黏膜可分泌黏液，阻止飞沫向气管、肺部进发。鼻腔内空间并不规整，鼻黏膜曲折，使得吸入的气体有很大的机会接触黏膜，直径在15μm以上微粒的95％～98％，可在鼻腔内被清除。鼻黏膜还存在纤毛，纤毛就像是刷子，可以连续摆动，形成波浪运动，把病原体等排出呼吸道。

这一关之后，就进入了气管、支气管。气管、支气管同鼻黏膜类似，不但能分泌黏液，还有纤毛。但随着气管向下分支，分泌黏液的功能就越弱，到最后一级终末支气管时，已经没有分泌黏液的功能了，纤毛也消失了。

病毒如何突破组织屏障感染人体？

虽然黏膜有很好的保护功能，但是也有两个缺陷。第一，黏膜与皮肤相比，较为脆弱，如果有抠鼻等行为，容易造成鼻黏膜破损，病毒就可以趁虚而入。第二，黏膜下有丰富的毛细血管，病毒一旦突破黏膜进入血液，就可以通过血液循环找到要入侵的细胞，发生感染。

研究表明，SARS-CoV-2是借助血管紧张素转换酶2（angiotensin converting enzyme2，ACE2）进入人体细胞的，而几乎所有器官都会有部分细胞产生丰富的ACE2，包括口鼻黏膜、鼻咽、肺、小肠等，其中肺部和小肠组织最丰富。所以病毒一旦接触到表达ACE2的细胞，就可以开始入侵了。

因此，戴符合防护要求的口罩，能直接避免吸入飞沫，防止SARS-CoV-2接触表达ACE2的细胞，从物理上阻断感染。

2.固有免疫细胞和固有免疫分子

病毒一旦越过组织屏障，就需要靠固有免疫细胞同病毒斗争了。

与抗病毒免疫有关的固有免疫分子主要是干扰素（interferon，IFN）等，固有免疫细胞有B淋巴细胞和T淋巴细胞。

干扰素有三种，其中两种（IFN-α和IFN -β）可以由感染部位的某些细胞产生，具有抗病毒等作用，还可刺激淋巴细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞，使其发挥作用。另外一种（IFN-γ）的抗病毒等作用较弱，但免疫调节作用较强。

自然杀伤细胞是早期发挥抗病毒作用的细胞。被病毒感染的细胞，细胞表面会发生变化，而自然杀伤细胞可以捕捉到这个变化，直接杀伤被感染的细胞。IFN可以刺激自然杀伤细胞发挥相关作用。

巨噬细胞则“胞如其名”，主要通过吞噬病毒发挥作用。它在病毒感染早期就被激活，并分泌一些物质。IFN-γ能增强这一功能，同时促进巨噬细胞产生可以帮助杀灭被吞噬病毒的物质。

（二）适应性免疫

固有免疫启动后，会逐渐激活适应性免疫，一般是在感染4～5天后，并成为“主力军”。

适应性免疫主要由T细胞和B细胞实现。T细胞实现细胞免疫，B细胞实现体液免疫。

适应性免疫不但持续时间长，而且可以产生记忆细胞，以防再次感染，记忆的时间会因病原体而异。

1.T细胞

巨噬细胞等可以吞噬病毒，进行加工，把其中有意义的抗原呈递给T细胞，从而激活部分T细胞。

T细胞也有不同的类型和功能。被激活的这部分T细胞，不但可以产生物质激活另一部分T细胞，而且还可以给B细胞提供刺激信号，促进B细胞产生抗体。

后续被激活的T细胞，到达感染部位对被感染的细胞进行杀伤，这是抗病毒免疫的关键。

2.B细胞

B细胞可以识别呈递的抗原，在T细胞的帮助下激活，并进一步分化，成为浆细胞、记忆B细胞，产生中和抗体。

抗体有什么用？

病毒感染早期，由于病毒在细胞内，抗体大多无法发挥作用。但在感染后期，中和抗体可以结合病毒、阻止病毒结合受体，从而防止病毒进一步扩散。

抗病毒抗体等还可以激活补体，在有包膜的病毒（如SARS-CoV-2）和被感染的细胞表面形成一种复合体，这种复合体相当于一个通道，让水、离子等自由进出，最终导致病毒或细胞肿胀、破裂，达到杀死病毒或感染细胞的目的。补体成分还可以调理吞噬细胞外的病毒颗粒。

值得一提的是，补体系统在机体的防御功能方面是一个极其复杂的生物反应系统，可以说它是细胞免疫与体液免疫、固有免疫与适应性免疫的枢纽环节。在适当情况下，激活的补体可能对机体有益；而在不适当的情况下，补体一旦被激活则可能有害。

在康复期体内依然会有一些抗体，保护身体短期内不受同一病毒感染的困扰。这也是最近热门的血浆疗法的理论基础，通过采集康复期患者的血液，提取其血浆，输给患者，可以增加患者体内的抗体量，中和病毒。

记忆B细胞有什么用？

记忆B细胞可在体内存在一段时间，能对再次感染产生高效、富有针对性的应答。再次感染后，记忆B细胞能更快地产生抗体，而且抗体的针对性更强，存在的时间也更长。即使是少量病毒再次感染，也可以引起这种保护性的记忆应答。记忆B细胞存在时间的长短与病原体类型有关。

（三）病毒有哪些招数？

面对人体的免疫系统，病毒并不会自投罗网，而是做好了逃逸的准备，有些时候甚至会“愚弄”免疫系统，让免疫系统发生混乱。

迅速复制

病毒的繁殖周期很短，在免疫系统抵达最早的受感染细胞之前，就可能已经大量繁殖，并播散到新的宿主细胞建立感染了。

被病毒感染的细胞可能发生凋亡，使病毒更早地暴露在免疫系统之下，但有的病毒能抑制细胞凋亡。

干扰免疫系统

有的病毒可以干扰免疫系统，比如下调机体IFN等水平，抑制固有免疫、破坏抗原提呈细胞等，帮助自身更快地建立感染。

免疫逃逸

一旦感染建立，病毒会通过多种机制逃避免疫系统的攻击，下文将介绍其中几种。

潜伏：病毒寄生在人体细胞内，感染后，会让细胞以一种缺陷的形式存在，不具有活动性。潜伏的病毒需要更强的抗病毒免疫才能被清除。

病毒变异：高频率的变异，让免疫系统反应更加滞后。病毒变异了，这种抗体就失去了作用。常见的有甲型流感病毒、人类免疫缺陷病毒等。目前还没有发现SARS-CoV-2有明显变异，可能与其是冠状病毒，相对稳定的特点有关。

抑制免疫系统：有些病毒还自带“作案工具”，不仅产生自身复制需要的蛋白质、核酸等，而且会额外产生一些物质抑制免疫应答的蛋白质，抑制免疫系统。

免疫损伤

SARS-CoV-2是一种包膜病毒，包膜病毒释放子代的过程相对缓慢，但病毒的抗原会出现在受感染的细胞表面，成为细胞免疫攻击的目标，最终导致被感染细胞死亡。

抗体结合抗原后，形成复合物，常出现在血液中，可以激活补体系统。如果沉积在某个部位，在不适当的情况下激活补体，则会造成损害。

免疫系统会产生各种因子，如IFN等，如果产生量很大，将导致代谢紊乱，从而产生“炎症风暴”，进而发生休克等，严重损害人体正常功能。已有研究发现SARS-CoV-2可诱发炎症风暴，这也是部分患者病情急转直下的原因之一。

三、总结

免疫系统通过固有免疫、适应性免疫等，杀灭病毒；而病毒则借助迅速复制、变异、干扰免疫系统等狡猾手段躲避免疫系统的攻击。但最终，在免疫系统同病毒，包括引发此次疫情的SARS-CoV-2的战斗中，如果是免疫系统占据上风，消灭了病毒，人体则恢复健康。

参考资料

1.Zhou, P. et al. A pneumo-nia outbreak associated with a new corona-virus of probable bat origin. Nature (2020).

2.曹雪涛.医学免疫学.第7版.北京：人民卫生出版社，2018.

3.李凡，徐志凯.医学微生物学.第9版.北京:人民卫生出版社，2018.

4.孙虹，张罗.耳鼻咽喉头颈外科学.第9版.北京:人民卫生出版社，2018.