【疫苗】卢洪洲：有效的治疗，有望改变奥密克戎COVID-19大流行格局吗？

据国家卫健委公布，4月4日全国新增本土感染者16412例，超过武汉疫情期间2020年2月12日的15152例峰值，成为疫情发生以来全国单身人数增加最多的一天。

此后，这项纪录连续被打破。

据国家卫健委发布，4月7日报告新增数位列前五的省份依次是：上海（20890例）、吉林（2205例）、河北（163例）、安徽（69例）、江苏（75例）。

4月8日，上海市卫生健康委一级巡视员吴乾渝在发布会上表示，自3月1日以来，截至4月7日24时，上海市累计报告本土阳性感染者131524例，其中无症状感染者127131例（占比96.7%）、确诊病例4393例（占比3.3%）。

在这4393例确诊病例中，18岁及以下占15%，18岁至60岁占69%，60岁及以上占16%。所有感染者中，年龄最小10天，最大98岁。

截至6日全国85例重症创去年2月后新高。国家卫健委医政医管局局长焦雅辉在3月19日的发布会上介绍，本轮疫情我国主要流行奥密克戎变异株。

面对奥密克戎的凶险，我们需要怎样有效的治疗手段？目前是否具备应对变异病毒的能力？

健康界为此专访深圳市第三人民医院院长、美国微生物科学院院士、首届深圳市疫情防控公共卫生专家组组长卢洪洲，从奥密克戎变体的治疗思路、抗病毒治疗进展等方面进行讨论。

据卢洪洲向健康界透露，作为深圳市唯一的新冠肺炎确诊患者定点收治医院，深圳市第三人民医院收治的奥密克戎 BA.2感染3000余患者中，轻症患者占95.3%，有肺炎者仅占4.7%，无重症患者。大多数感染者无需治疗即可完全康复，在通常保持无症状的年轻人群中尤其如此。

卢洪洲表示，自2022年2月奥密克戎 BA.2传播至国内，深圳市第三人民医院于3月1日开始通过随机对照研究用莫那匹韦(molnupiravir)治疗新冠肺炎轻型和普通型，通过对100余例患者的治疗结果显示，莫那匹韦治疗组5天和7天内病毒核酸转阴的比率明显高于对照组，未发现严重副作用。应用奈玛特韦片/利托那韦片组合（Paxlovid）治疗新冠肺炎轻型和普通型的初步研究，同样取得了满意的抗病毒疗效。

健康界：奥密克戎凶险在哪？

卢洪洲：奥密克戎携带大量突变；具有更强的传播能力；更强的免疫逃逸能力,甚至具有更高的再感染风险。

治疗性抗体和恢复期血浆对奥密克戎变异株的中和活性明显下降，这对当前疫苗和治疗性抗体的临床有效性提出了重大挑战。

健康界：奥密克戎变异株的免疫逃逸给治疗造成了什么困难？

卢洪洲：奥密克戎有非常强的免疫逃逸潜力，这是因为它和疫苗所使用的SARS-CoV-2原始野生型的血清学特征完全不同。

奥密克戎刺突蛋白上有32个突变发生了突变，大部分集中在受体结合结构域RBD区。这些突变位点与传染性增强和免疫逃逸能力有关，针对原始毒株的疫苗免疫后所产生的大部分抗体，无法识别和中和奥密克戎。

奥密克戎有3个谱系：BA.1 70 ), BA.2 )和BA.3 )。

奥密克戎变体的免疫逃逸，结果之一导致了其传播指数大大增加。野生型新冠肺炎病毒传播知数R0为2.79，奥密克戎的R0达到7.0，而BA.2的R0高达9.1。奥密克戎的感染率是原始毒株的4倍，德尔塔毒株的2倍。

9.1意味着在无防疫措施的情况下，一个人可以传播给9个人，结合潜伏期3天，倍增时间 仅为2-3.3天，如无疫情防控措施，该突变株可见指数型增长。

奥密克戎变体的免疫逃逸，导致的结果之二是：奥密克戎变异株对治疗性抗体的中和活性产生了部分耐药，给防控和治疗带来了更大的挑战。

图1. 奥密克戎基因突变示意图和结构图

健康界：奥密克戎变异株感染后，抗病毒治疗能起到什么作用？

卢洪洲：研究显示，奥密克戎 BA.2虽传播力明显增加，但毒力并未显示增强。深圳市定点收治医院深圳市第三人民医院收治的奥密克戎 BA.2感染3000余患者中，轻症患者占95.3%，有肺炎者仅占4.7%，无重症患者。

大多数感染者无需治疗即可完全康复，在通常保持无症状的年轻人群中尤其如此。

但在美国、非洲等国家，仍导致了较高的死亡率。特别是当病人因终末期器官疾病而丧失行为能力后，才开始治疗，通常是无效的。

一项大型2/3期试验的结果显示，使用奈玛特韦片/利托那韦片组合治疗的新冠肺炎患者住院或死亡的风险降低了89%。这些临床研究证据也成为了美国国立卫生研究院（NIH）《新冠肺炎治疗指南（2022年4月4日）》、世界卫生组织《新冠肺炎治疗指南（2022年3月3日）》和英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）《管理新冠肺炎：新冠肺炎快速指南（2022年3月30日）》将这些小分子抗病毒药物作为治疗新冠肺炎的推荐药物的依据。

各种指南均提出在诊断感染后，需要尽快开始抗病毒治疗，特别是在那些有严重疾病、或有进展为重症新冠肺炎风险的高危患者，其目的是降低轻症向重症转化，减少重症死亡风险。

健康界：针对奥密克戎变异株的治疗，目前有哪些进展？

卢洪洲：巴黎大学的奥利弗·施瓦茨和同事发现：

1、Bamlanivimab、Etesevimab、Casirivimab、Imdevimab和Regdanvimab抗体对奥密克戎无效；

2、Cilgavimab和Andintrevimab对奥密克戎的中和活性，比对德尔塔的活性降低了约20倍；

3、Sotrovimab对奥密克戎的中和活性，比对德尔塔的活性降低了3倍。

瑞士生物医药公司的戴维德·科尔蒂发现奥密克戎的受体结合结构域RBD与受体ACE2的亲和力比原始毒株增强了2.4倍。29种靶向RBD的单克隆抗体中，有26种中和活性显著下降。

虽然有报道某些单克隆抗体对奥密克戎保留了其中和活性，并曾得到世界卫生组织和美国国立卫生研究院（NIH）推荐，但最近美国食品药品监督管理局（美国食品药品监督管理局（FDA））重新评估疫情和临床证据后，决定不再授权GSK及其合作伙伴的单克隆抗体Xevudy（sotrovimab）在美国任何地区治疗新冠肺炎。

考虑其使用的不便捷性，目前各种治疗指南在用单克隆抗体治疗奥密克戎 BA.2 新冠肺炎方面，持谨慎态度。

健康界：3月15日，国家卫健委发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》，提出进一步规范抗病毒治疗。将PF-07321332/利托那韦片（Paxlovid）和国产单克隆抗体（安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液）写入诊疗方案。

3月17日，全国首批进口的2.12 万盒奈玛特韦/利托那韦片（Paxlovid）。

3月21日，国家医保办发布称，该药将纳入医保。

3月23日，国家卫健委发布《调整抗新型冠状病毒药物PF-07321332/利托那韦片(Paxlovid)适应症等内容的通知》，将适应症调整为「发病5天以内的轻型和普通型且伴有进展为重症高风险因素的成人」，删去了「12-17岁体重大于40公斤的青少年」。

3月22日，深圳分配到了足够的奈玛特韦片/利托那韦片，并开始使用。

您觉得应该如何评判口服抗病毒药物？

卢洪洲：奥密克戎刺突突变对当前治疗性抗体的影响，可能也适用于当前的新冠肺炎疫苗，研究发现，目前的疫苗对奥密克戎的保护作用大大降低。而且，许多免疫缺陷的个体，不能有效地得到疫苗的保护。

因此，抗病毒治疗，对于保护最脆弱的个体免受严重新冠肺炎的侵袭，至关重要。

无论是中国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》，还是美国国立卫生研究院（NIH）、世界卫生组织和英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）的新冠肺炎抗病毒治疗指南，均推荐在新冠肺炎病程早期应用抗病毒药物治疗，包括小分子抗病毒药物和单克隆抗体两大类。

与目前可用的单克隆抗体和瑞德西韦注射剂相比，口服抗病毒药物使用便捷，应用前景更广阔。目前除美国食品药品监督管理局（FDA）已批准使用的瑞德西韦外，美国食品药品监督管理局（FDA）为莫那匹韦（>18岁）和奈玛特韦片/利托那韦片组合 (≥12岁;>40公斤)提供了紧急使用授权。这些药物分别作用于病毒聚合酶和蛋白酶。每种药物治疗5天，可分别减少30%和89%的疾病进展（见表1）。

自2022年2月奥密克戎 BA.2传播至国内，深圳市第三人民医院于2022年3月1日开始通过随机对照研究用莫那匹韦治疗新冠肺炎轻型和普通型，通过对 100余例患者的治疗结果显示，莫那匹韦治疗组5天和7天内病毒核酸转阴的比率明显高于对照组，未发现严重副作用。应用奈玛特韦片/利托那韦片组合治疗新冠肺炎轻型和普通型的初步研究，同样取得了满意的抗病毒疗效。

健康界：针对变异毒株，待开发的新型抗病毒药物需要突出哪些治疗特性？

卢洪洲：最近的一项建模研究指出，尽管降低新冠肺炎的严重程度、死亡率或防止住院都是有益的，但缩短传染性持续时间，将提供任何其他属性的有益影响的3倍。

未来的新冠肺炎治疗应符合三个标准:

具有高效力和耐药屏障;

有效减少病毒复制，减少病毒传播;

应对所有SARS-CoV-2变种有效，包括未来的变种，并避免对耐药变种引入额外的选择压力。

未来新的更优化口服抗病毒药物的出现、联合疗法的评估、缓释药物的配制以及它们对早期治疗和预防的益处，有望改变新冠肺炎大流行的格局。

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健康界出品

撰文｜杨瑞静

监制｜郑宇钧

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