天冬氨酸 二甲双胍“饿死”癌细胞的关键：天冬氨酸

取自活生物体的肿瘤细胞在培养皿中培养，会比以前繁殖得更快。这个结果的原因不明。现在，麻省理工学院的一组研究人员提出，生物的生长限制可能是由细胞的生长环境引起的。更具体地说，他们发现天冬氨酸是限制氧气条件下癌细胞增殖的关键营养素。

骨肉瘤细胞呈蓝色，线粒体呈黄色，肌动蛋白丝呈紫色。荣誉:迪伦·伯内特和詹妮弗·利平科特-施瓦茨/尤尼斯·肯尼迪·施莱佛国家儿童健康和人类发展研究所，国家卫生研究院

在这项研究中，科学家从不同的组织类型中提取癌细胞，并通过使用编码豚鼠酶的基因将更丰富的底物转化为天冬氨酸。发现培养皿中的癌细胞没有受到影响，但是当这些细胞植入小鼠体内时，肿瘤生长速度比以前更快。此外，研究人员增加了细胞的天冬氨酸供应，并成功地加速了癌细胞在生物体中的增殖。

这项研究发表在6月25日的《自然细胞生物学》杂志上，麻省理工学院范德海登实验室的卢卡斯·苏利文是这项研究的第一作者和通讯作者。

天冬氨酸的制备

很难分离出可能影响体内肿瘤生长的单一因素。2015年，研究生丹桂和沙利文教授提出了一个有争议的问题:为什么细胞需要通过细胞呼吸消耗氧气才能增殖？

这是一个相当违反直觉的问题，因为一些科学文献的结论已经指出，生物体中的癌细胞不能像在培养皿中那样获得足够的氧气，所以它们不能依靠氧气产生足够的能量来分裂。相反，它们会转化成无氧的发酵过程。然而，沙利文和丹·吉指出，癌细胞依赖氧气还有另一个原因:天冬氨酸是作为副产品产生的。

他们很快证实，天冬氨酸实际上在控制癌细胞的增殖速度方面发挥了关键作用。在一年后的另一项研究中，沙利文和丹·桂指出，二甲双胍是一种已知能抑制线粒体的抗糖尿病药物，它能减缓肿瘤生长，降低体内细胞中天冬氨酸的水平。由于线粒体是细胞呼吸的关键，沙利文得出结论，在缺氧的肿瘤环境中阻断线粒体的功能可能会使癌细胞更容易进一步抑制呼吸，这可能解释了为什么二甲双胍似乎对肿瘤生长有很强的影响。

天冬氨酸是我们血液中浓度最低的氨基酸之一，除非有罕见的蛋白质转运体，否则无法进入我们的细胞。因此，天冬氨酸很难从外部获得，即使在富氧环境下也是如此。

细胞获得天冬氨酸最简单的方法是直接从内部产生，即分解另一种叫做天冬酰胺的氨基酸产生天冬氨酸。然而，很少有已知的酶可以在哺乳动物中从天冬酰胺产生天冬氨酸。

豚鼠天冬酰胺酶的发现

20世纪50年代，一位名叫约翰·基德的研究员有了一个意想不到的发现。他注射了各种动物的血清——兔子、马、豚鼠等。对患癌症的小鼠进行了研究，发现单独的豚鼠血清可以减少小鼠的肿瘤。直到几年后，科学家才知道豚鼠血液中的这种叫做GPAS·NASE 1的酶具有抗肿瘤作用。今天，我们已经知道许多具有类似酶的简单生物，包括细菌和斑马鱼。细菌门冬酰胺酶被认为是治疗急性淋巴细胞白血病的药物。

由于豚鼠是新陈代谢与我们相似的哺乳动物，麻省理工学院的研究人员决定使用gpASNase1来提高四种不同肿瘤中天冬氨酸的水平，并观察肿瘤是否会生长得更快。结果表明，结肠癌细胞、骨肉瘤细胞和小鼠胰腺癌细胞比以前分裂得更快，但人胰腺癌细胞继续以正常速度增殖。

沙利文解释说:“这是一个相对较小的样本，并不是身体的每个细胞都像其他细胞一样对天冬氨酸敏感。获取天冬氨酸可能只是某些癌症的代谢限制，因为天冬氨酸可以以多种不同的方式产生，而不仅仅是通过天冬酰胺的转化。”

当研究人员试图用抗糖尿病二甲双胍减缓肿瘤生长时，表达gpASNase1的细胞不受影响，这证实了Sullivan先前的怀疑，即二甲双胍通过防止细胞呼吸和抑制天冬氨酸产生而特异性减缓肿瘤生长。

“我们最初发现二甲双胍与细胞增殖有关，这是非常出乎意料的，但这些最新结果给出了明确的证据。他们表明天冬氨酸水平的降低也降低了一些肿瘤的生长。下一步是确定是否有其他方法靶向某些组织中天冬氨酸的合成，并改进我们目前的治疗方法。”沙利文说。

重要意义

这些发现表明，抗肿瘤的方法之一是防止肿瘤获得或产生天冬氨酸等营养物质来制造新细胞。

该研究的合著者之一马修·范德·海登说:“这项研究让我们意识到，理解一些癌症患者对哪些治疗会有反应可能取决于基因突变以外的因素。为了真正了解癌症的全貌，我们还必须考虑肿瘤的位置、营养物质的可获得性和生活环境。”