质量受权人 浅谈质量受权人（QP）制度与欧盟QP审计

摘要:

我国GMP对企业关键人员的要求是“关键人员应为企业专职人员，至少包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量授权人”。质量授权人是中国药品生产质量管理规范引入的新概念。目前大部分有质量授权的企业都是由质量负责人兼任。借鉴欧盟和世卫组织的成功经验，质量律师制度将在我国药品质量控制体系中发挥越来越重要的作用。在中国CDMO企业推动的医药国际化进程中，来自欧洲医药企业的QP审核也将是质量控制的重中之重。摘要:介绍了质量律师制度和欧盟质量律师审计，重点分享了武汉西康在欧盟QP审计中的经验和要点。

一、质量授权人制度

1.质量律师的定义和职责

合格人员最早源于欧盟和世卫组织的规定，后来被欧盟和世卫组织的GMP采纳。为了与国际接轨，中国GMP 2010也采用了这个标题。质量受权人在一些文件中也称为“质量受权人”，其职责包含在质量管理部门和质量负责人的职责中。其主要职责包括:参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审核、验证、药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动；承担产品放行责任，确保每批放行产品的生产和检验符合相关法律法规、药品注册要求和质量标准；产品放行前，质量受权人必须出具产品放行审核记录，并纳入批次记录。

目前美国没有质量被许可人，其工作由QC部门完成。美国食品和药物管理局的21CFR211文件已经涵盖了质量被许可方的责任。美国FDA的思路是建立一套完整的质量体系，然后将生产销售过程中的责任分解到各个运营单位，而不是由质量授权人制度来确认生产/销售的批次质量负责人。欧盟实施质量许可证发放制度。作为欧盟的质量许可证持有者，需要具备12个方面的专业知识，如药物法规和管理、药物化学和治疗学、工业制药和药物微生物学。欧盟相关人员取得质量被许可人资格后，可以向行业协会申请注册，申请成功后，即可获得质量被许可人证书。

根据2010年GMP，我国质量许可证持有人的资质为:药学或相关专业本科以上学历；5年以上药品生产质量管理实践经验；熟悉药品生产质量管理；具有指导或监督企业各部门实施GMP的专业技能和解决实际问题的能力。目前，我国质量授权人由企业委派，签署授权书，然后将授权书和备案材料送NMPA备案，获得备案确认。

2.欧盟质量授权人制度

1975年，欧洲经济共同体75/319/EEC号文件提出“药品生产和销售企业需要识别质量授权人”，随后分别于1985年和1993年进行了修订。欧盟国家对质量律师的职责目标有明确的规范，每个操作都有明确的法律规定。其文件强调，质量授权人作为药品质量的权威检查员，有责任指出任何不完全符合质量管理体系的行为。在欧盟国家，许多公司的质量许可证持有者和公司之间的关系更多的是一种合同雇佣关系。

至于合同生产，目前还没有明确指出质量许可证的来源。一般来说，合同接收方有生产许可证，委托方有上市许可证，双方可能都有质量许可证。此时，质量许可证持有人应了解双方情况，欧盟委托方的质量许可证持有人将对CDMO企业进行审计。

在欧盟国家，不同成员国在质量律师制度的具体实施上存在差异。荷兰的质量受赠者通常是有药剂师背景的人。英国操作规程指出“QC和质量授权人是同一个人，是可以接受的，有利于质量”。在其他欧盟国家，小公司的QC/QA和质量授权人甚至可以是一个人。在大公司，质量授权人由QA牵头的情况并不少见。而且根据法律法规规定，如果质量律师请病假，需要一个代理质量律师，所以大企业一般会提名两个以上的质量律师。

可以看出，中国的质量律师制度与欧盟有一定的差异，欧盟的质量律师更专业。经过40多年的行业发展，已经形成了能够认证质量律师的行业协会和专业培训机构。据我们了解，目前国内有一些对优质授权人的培训，但仍有差距。

二.欧盟质量授权人员的合规性审计

欧盟实行QP放行制度，根据合同生产的制剂的生产记录和检测记录必须在放行前送交委托方通过QP审核。欧洲制药公司定期对合同接受方的生产现场进行质量审核。武汉西康是较早进入CDMO生物制药行业的国内企业之一，在与欧盟制药企业对接方面有着丰富的经验。2016年投产的模块化生物制药工厂已于2017年通过欧盟QP合规性审核。

1.欧盟QP审计案例

据笔者了解，欧盟审计不仅对文件要求严格，对硬件设施也非常重视。如果能通过FDA检验，就不一定能通过欧盟检验。西康生物医药有限公司拥有国际化的管理和技术团队，以及优秀的硬件设施。它拥有世界上第一家符合国际GMP标准的模块化生物制药工厂和全自动灌装生产线。厂房符合NMPA、欧洲药品管理局和美国食品和药物管理局的标准，并通过了欧盟QP的GMP合规性审核。它有四条2000升的生产线，第二阶段的总计划产能将超过10万升。西康能提供精准的药品监管支持服务，与美国、欧盟、澳大利亚、印度、中国、新加坡等20多个国家和地区的管理机构建立了密切的合作关系。CDMO业务在全球范围内开展，已为多家国内外生物制药公司提供GMP临床药物生产服务，支持合作伙伴在中国、美国、欧洲等近20个国家和地区进行临床试验。其业务范围包括细胞系开发、分析方法开发、流程开发与拓展、技术转移、制剂开发、质量管理与控制、CMC法规支持、项目管理等。西康除了拥有模块化的生物制药工厂和自动灌装生产线外，还拥有世界级的实验室和质量分析平台，引进LIMS管理体系，具有在多种条件下进行多批次稳定性研究的能力，能够满足各级客户的各种质量分析和检测需求。这就是欧盟委托方偏向西康的原因。

笔者有幸了解到QP审计在武汉西康的过程。当时因为西康生产的产品已经通过了欧盟的临床审批，所以有必要在欧洲进行临床试验。2017年和2018年，西康接受了欧盟药品监管部门派出的质量授权人的现场审核，以验证其质量保证和控制体系能够满足欧洲临床试验用生物制药生产和测试的要求。

2017年3月，西康迎来第一次欧盟QP审核，历时三天。审核主要包括现场审核和文件审核两个环节。在现场审核中，对仓库、公共系统设施、生物制品综合制备系统生产车间和质检实验室进行了检查。在文件审核过程中，主要查看了几个关键设备设施的验证文件、批量生产和检验记录、质量管理体系的主要文件、几个变更、偏差和CAPA案例等标准操作程序文件。

由于春节假期刚刚结束，西康还没有开始生产，审核期间的QC活动刚刚开始，审核人员在审核过程中几乎看不到现场活动，提高了文件审核的强度和深度。西康以其卓越的质量体系符合欧盟GMP的要求，最终审核员在报告中给予了西康很高的评价。

为了审核更多的场地，审核员于2018年7月第二次前往西康。这个审核还是两个环节:现场审核和文件审核。在这次审核中，审核员看到了足够多的现场活动，西康在第一时间对审核员提出的问题进行了有效的回应和整改。通过两次审核的对比，审核员还发现，西康在过去的一年里以乐于改进的态度快速成长，质量体系比第一次成熟完善得多。第二次审核后不久，QP给了西康很高的评价。

经过这两次审核，西康无疑受益匪浅。经过QP的审核，西康团队开始对GMP领域有了足够的信心，同时也为客户实现CMC开发和高质量临床药物的商业化生产，布局全球市场奠定了坚实的基础。

2.欧盟QP审计要点

根据欧盟药品生产质量管理规范，对于CDMO国内企业，除了原料药或产品的生产和质量控制是否符合欧盟药品生产质量管理规范的要求外，欧盟的审核重点是以下几点:

1)每批产品在放行前必须经过欧盟内部的QP认证，然后才允许在欧盟销售或出口。认证只能由营销许可证中确定的制造商或进口商的质量授权人员进行。质量被许可方需要确认每批都符合营销许可证持有人所在国家的法律、营销许可证和GMP，并对此负责。

2)一批产品在审核前可能有几个不同的生产、进口、检验和储存场所。这意味着多个质量被许可方可以分担责任，但产品质量被许可方之间分担的责任应在各方同意的正式文件中明确。文件应详细说明批次会议质量管理计划和质量管理体系评估的所有偏差的影响的详细责任。上述质量被许可方可以隶属于同一个制造授权持有者，也可以不隶属于同一个制造授权持有者。

3)在签发批次证书之前，QP应考虑分开发送的批次产品和样品的储存和运输条件。进口产品的抽样应充分代表整批产品。可以去欧盟后取样，也可以按照符合公司质量体系的技术方案在第三国的生产现场取样。不同地点的取样责任应在书面协议中规定。在欧盟以外采集的样品应以与代表性批次产品相同的方式运输。

4)如果在第三国生产现场进行取样，技术演示应包括正式的质量风险管理流程，用于识别和控制与方案相关的任何风险。应制作书面记录，至少应包括以下内容:

一、制造活动的审核包括在第三国现场的任何抽样活动和产品批次和样品的运输评估，以确保进口批次样品的代表性。

Ii .全面的科学研究，包括支持第三国样本进口批次代表性的结论数据、第三国抽样过程的描述、样本与进口批次运输条件的描述、任何差异的论证、第三国抽样与进口后抽样的综合分析，考虑抽样与进口批次之间的时间间隔，生成支持限制适当定义的数据。

Iii .要求对进口样品进行随机定期分析，以证明第三国样品的可靠性。

四.应对任何意外结果或明确的OOS结果进行审查。这意味着来自第三国的样品的可靠性有问题，必须通知当地颁发证书的监管机构。这种情况的发生可能涉及产品潜在的质量缺陷。详见欧盟GMP指南第8章。

5)对于某些产品，需要考虑具体的指南，如欧盟GMP指南中的附录2:人用生物药物的生产和附录3:放射性药物的生产。

6)对产品质量有关键影响的外包活动应根据欧盟GMP指南第3部分质量风险管理进行定义。因此，QP在签发相关批次证书之前，应了解审核结果对产品质量的关键影响。

7)为确保未经认证的批次不会转移到库存中进行销售而采取的保障措施应是适当的，可以是物理分离，如隔离、识别或使用经验证的电子计算机系统。如果未经认证的批次经批准转移到另一个地方，应采取保护措施防止过早放行。如果即将发生待售库存的转移，应在技术协议中规定通知QP出席证书的必要步骤，QP出席通知应正式明确，并应符合欧盟GMP指南第1部分第4章第10节的规定。

图1。合格人员关注的流程

建议CDMO企业按照欧盟标准实施QP体系，甚至培训相关人员。英国有专门针对质量许可证持有者的培训中心，其课程采用模块化教学，满足不同需求，这不仅是为了满足与欧盟对接的需要，也是企业的质量管理体系将在QP体系的严格执行中得以完善和完善。《药品管理法》修订后，规定“药品经营许可证持有人应当建立药品经营和放行程序，对药品生产企业生产的放行药品进行审核，经质量被许可人签字后方可放行”。可以预见，优质被许可人制度将在中国继续蓬勃发展。

3.中国质量律师制度的未来与展望

自从2010版GMP将质量许可证制度引入中国后，保健食品行业也将引入这一制度。今年8月底，公布了《药品管理法》审查结果，十三届全国人大常委会第十二次会议审议了《药品管理办法》分组修订稿，经委员推荐通过。未来，我国将逐步建立完善的药品可追溯性和药物警戒制度，质量律师制度也将发挥更大的作用。

据文献研究，目前，与欧盟相比，我国的质量律师制度还存在一些不足:

1.国内大部分质量授权人是由质量部门兼任领导的。作为企业的雇员，工资的支付将对QP履行职责产生客观影响；如果企业负责人兼任QP职务，由于需要考虑企业的利益，客观上不可能保证其履行监管义务。

2.如上所述，中国的QP主要由企业任命，并由监管机构备案。没有统一详细的专业标准，缺乏相关培训服务。要准确评价和选择他们的能力是不可能的。

3.同时，QP的责任太重，按照GMP，其职能与质量负责人的界限不明确，容易给产品的质量管理带来隐患。

专家、学者和权威人士也呼吁政府建立完善的质量律师注册制度，以填补这一领域的缺陷。企业引入质量授权人管理理念，不仅与欧盟接轨，也是对现有管理体系的拓展和完善，有利于进一步加强和提升整体质量管理。只有建立质量授权人制度，保证制度的执行不打折扣，才能进一步完善企业质量管理体系，强化有效的监控功能。希望未来随着质量许可证制度的发展，我国的药品质量控制体系将越来越完善。

四.参考

1 .皇家医药学会。英国业务守则，2008.2.13

2.来自杨玥高鹏。欧美质量律师制度的演变。政策与改革，第2卷，第5期，2008.05

3.宗阳。加强质量许可证制度的执行。医学经济学新闻，F02版，2011.11.07

4.楚舒针，贺平。质量授权人注册制度研究——基于我国MAH制度实施效果的分析。经济研究指南，第30期，2017: 192-193。

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