丙肝治疗的过去，现在及未来

据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为2.8%，估计约1.85亿人感染HCV，每年因HCV感染的死亡病例约为35万例，数据显示我国HCV感染率居世界首位。据我国国家卫计委疾病预防控制局调查数据显示目前成年人群丙型肝炎抗体阳性率约1.3%（0.4%~2.0%），HCV抗体阳性估计人数 1476万，成年人群核酸检测阳性率约0.8%（0.2%~1.2%），HCV RNA阳性估计人数 886万，自2003年至2015年，临床丙型肝炎的报告率已增加了10倍之多。肝硬化和肝细胞癌（HCC）是丙型肝炎患者的主要死因，急性HCV感染后55%~85%出现慢性化，20年内约5%~15%的慢性丙型肝炎（CHC）患者会出现不同程度的肝硬化乃至HCC。丙型肝炎作为隐形杀手，诊断率低，治愈率低，疾病进展相关HCC等并发症逐年增加，给社会带来巨大的经济负担，严重危害着人类的生活健康。本文就丙型肝炎诊治的发展及面临的挑战和前景作出探讨。

1，丙型肝炎治疗历程

丙型肝炎治疗的首要目标是清除HCV，获得持续病毒学应答（SVR）。早在1957年科学家发现一种能“干扰”病毒复制的天然物质，将其命名为IFN。而1989年首次将IFN应用于临床治疗丙型肝炎。从最初的短效IFN治疗24周，逐渐优化药物剂量及疗程，丙型肝炎治愈率逐渐增加但仍不足20%。自1998年以来有科学家发现IFN联合利巴韦林（RBV）可以显著提高丙型肝炎的治愈率，随着药物的研发和临床研究的开展，PEG-IFN联合RBV逐渐发展为CHC的标准治疗方案，依据病毒基因型及人体IL-B基因型不同而制订的个体化治疗方案，使得CHC治愈率达到60%以上，在我国部分地区甚至超过80%。

2，PEG-IFN联合RBV（PR）治疗面临的挑战

在直接抗病毒药物（DAA）上市以前，PR治疗一直是各大指南推荐的首选方案。广大临床及科学研究者通过越来越多的临床及基础科学研究制订一系列个体化治疗策略及路线图，CHC治愈率也逐渐增加。在我国，超过80%的患者IL-28B基因型为CC纯合子优势基因，标准的PR治疗取得了巨大的成功。由于药物不良反应、患者心理因素、经济因素、基础疾病等因素存在，仍有一部分患者无法或者不能完成PR治疗。丙型肝炎的治疗也面临巨大的挑战。一方面IFN治疗后有一部分患者出现无应答或者复发，而且对于此类患者PR再治疗的应答率明显下降；另一方面丙型肝炎起病隐匿，相当一部分患者发现时已存在肝硬化甚至HCC，PR治疗的耐受性下降，不良反应发生率增高。因此，尽管PR治疗能够使得一大部分患者解除HCV的困扰，但仍有一部分患者失去治疗时机，最终死于丙型肝炎相关并发症。如何治疗这类患者是PR时代面临最严峻的难点和挑战。

3，DAA治疗下的丙型肝炎

自2011年DDA在欧美陆续上市至今，全球丙型肝炎治疗已发生了翻天覆地的变化，DAA以其高应答治愈率、全基因型覆盖率、治疗疗程短、适用人群广及不良反应少等优点迅速被广大医生和患者接受。各大指南纷纷作出修改更新，DAA治疗相关的科研探索也陆续展开。DAA药物主要抑制病毒生命周期里的几种重要病毒蛋白（NS3/4A、NS5A、NS5B RNA以及NS4B和NS3解旋酶蛋白）而发挥作用，其中最重要的是特异性抑制剂NS3/4A、NS5A及NS5B RNA这3个病毒蛋白。主要代表药物有吉利德公司的sofosbuvir(索非布韦)、百时美施贵宝公司的daclatasvir (盐酸达拉他韦片)、强生公司的simeprevir、吉利德的harvoni（sofosbuvir和NS5A抑制剂ledipasvir的复方组合）等。从初期的DAA联合IFN或（和）RBV，到目前的全口服制剂，DAA研发迅速，丙型肝炎的治愈率超过90%，甚至部分研究达到100%。

（康安途提供的吉三代仿制药方案，通杀所有基因分型）

尽管如此，DAA的使用仍需规范、谨慎。由于HCV变异迅速，DAA耐药的问题也逐渐显现出来，仍需要更大样本数据证明疗效。此外，也需要关注DAA与其他药物相互作用导致的安全性问题。在启用DAA治疗前，应该考虑到潜在的药物相互作用。药物相互作用主要来自于药物代谢酶和药物转运蛋白。药物代谢酶细胞色素P450超家族（CYP）尤是CYP3A4，是引起药物相互作用发生的重要因素。在用药检测上，DAA治疗方案对HCV RNA检测试剂灵敏度有较高要求，过早停药因假阴性易造成复发风险，需要规范的联合用药及随访监测。随着越来越多的药物研发，更多的全口服DAA方案也得以问世，其不良反应小、疗效好。如艾伯维的奥比帕利联合达塞布韦被认为是目前最有价值的全口服不含IFN的DAA方案之一，被美国肝脏病研究学会，欧洲肝脏研究学会及亚太肝脏病学会推荐治疗基因1型CHC，包括代偿期肝硬化患者。同时，由于DAA应用时间尚短，缺少停药后长期随访数据，DAA治疗后丙型肝炎患者长期SVR、远期肝纤维化改善情况，失代偿期及存在合并症的CHC患者应用DAA的安全性和有效性如何，仍是需要关注和进一步研究的热点。

4，治愈CHC存在的矛盾

丙型肝炎的治疗目的就是清除病毒，达到临床治愈。但临床工作中仍有一部分患者甚至医务人员认为发现丙型肝炎并积极治疗后，丙型肝炎的治愈就意味着疾病的完全根治。所以，临床上因丙型肝炎复发、丙型肝炎相关终末期肝病及并发症再次入院者时有发生，他们最终也会因肝硬化相关并发症如食管静脉曲张出血、肝性脑病及肝细胞癌等死亡。因此，我国2015年丙型肝炎防治指南推荐对于肝硬化患者，无论抗病毒治疗是否获得SVR，均应该每6个月复查1次腹部超声和AFP，每年复查1次胃镜，观察食管胃底静脉曲张情况。

国外也有大量研究证实丙型肝炎获得SVR后检测的重要性。意大利波罗尼亚大学医学和外科学系肝炎研究中心的研究人员开展的一项研究认为DAA用于丙型肝炎肝硬化患者，HCV感染的治愈并没有减少HCC的发生率，且既往有HCC病史的患者仍存在较高的复发风险。来自伊拉斯谟大学医学中心的研究人员使用了既往报道的西方队列研究中获得SVR的慢性HCV感染伴有桥接纤维化或肝硬化患者的数据，对个人的生存分析数据进行汇总发现伴有晚期肝纤维化、获得SVR的慢性HCV感染者仍然存在HCC以及肝硬化相关并发症风险。该类群体每年发生HCC和临床疾病进展的风险分别约为1%和2%。

因此，应警惕的是尽管在DAA的应用下丙型肝炎尤其是丙型肝炎肝硬化患者可以达到清除病毒获得SVR，但这些患者仍会出现丙型肝炎相关不良事件的可能，尤其是治疗时已经出现肝硬化的患者。但是，仍需要明确的是进展期肝纤维化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代偿的发生，可降低HCC、食管胃底静脉曲张出血等并发症的出现，但无法避免其发生。因此在临床中努力提高SVR，取得治愈后，仍然需要监测HCC及门静脉高压等相关并发症发生。

5，消灭丙型肝炎是临床目标

2011年以前，PR治疗为国际指南推荐标准方案，但因受药物、宿主及病毒因素影响，部分患者无法接受或耐受。2011年针对病毒生命周期的DAA出现，蛋白酶抑制剂联合PR成为新的治疗选择，SVR率可提高至70%~80%。 近年来，不含IFN的HCV治疗药物研发迅速，这些新的治疗药物使得SVR率显著提高到90%以上。世界卫生组织提出了2030年全球消除丙型肝炎的目标（2015年草案，2016年颁布），这样的目标和政策离不开DAA的研究和发展。由于DAA尚未在我国上市，目前关于DAA治疗丙型肝炎的数据绝大多数都来自于国外的研究，国内研究极少，有代表的如ASC08（danoprevir，DNV）、第二代蛋白酶抑制剂联合PR治疗、ASC08联合ASC16 （ravidasvir）、第二代NS5A抑制剂等。其中有代表性的是由我国魏来教授牵头进行的TIGER三期临床研究，通过对中国和韩国人群的研究结果显示simeprevir联合PR疗效要明显优于单纯PR治疗，且安全性良好。

在国内目前的形势下，临床工作者应积极参与国内外临床研究的开展，关注药物安全性及疗效，取得中国丙型肝炎患者的最早数据资料，在药物上市后更好的指导临床应用。此外，对于从各种渠道取得小分子药物就诊的患者，临床工作者也有责任和义务指导其合理用药，做好治疗前评估，用药过程中的检测以及治疗结束后的随访工作，避免病毒耐药等治疗失败，甚至死亡的情况发生。总之，丙型肝炎仍是全球范围内威胁人类健康的重大疾病之一，从过去发现病毒、尝试治疗，到现在的规范诊疗、个体化治疗，再者期待消灭丙型肝炎。然而清除HCV并不意味着CHC治愈， HCV治愈后仍需要长期规律随访监测HCV再复发及相关并发症的进展。新药下的丙型肝炎治疗是值得期待和肯定的，但也应做到合理用药和规范诊疗。