秀丽隐杆线虫 秀丽隐杆线虫、大脑连接组：真正严肃的科学技术难题也许只有一个，那就是永生

图片来源:CNN

李侑珍毕业于英国伦敦帝国理工学院，然后去麻省理工学院大脑和认知科学系攻读博士学位。他想解开大脑之谜，却成了世界上独一无二的“线虫训练师”。

本文转载自研究界

作家陈家

翻译李阳

修改詹姆斯。魏

可能只有一个严重的科技问题，那就是长生不老。

记忆的过程有点像召唤已经不在那里的地方或人的灵魂。小时候潜水摸游泳池底时耳朵里的压力。或者和家人一起走过果园，从树枝上摘下的苹果——这样的场景不自觉地浮现在脑海里，大脑通过一种气味或声音永远保存着它们。

虽然记忆似乎是空精神上的，但科学家认为，它们可能是通过神经元之间的连接，即突触来储存的。理论上，如果你得到一张记录一个人大脑中每个神经元和突触位置的“地图”，你就可以得到t a一生的全部记忆。

拥有这样一个连通的群体地图，将改变我们对人脑和意识的认识。通过比较健康和不健康大脑之间的神经联系，研究人员可以设计出治疗精神疾病的新方法。也有一些神经科学家想把这个概念应用到极致。他们想象一个未来，如果记忆上传到机器人身上，人类可以获得某种形式的永生。

然而，神经连接群虽然前景广阔，但也面临着艰巨的挑战。

人脑大约有860亿个神经元和100万亿个突触，其复杂性几乎是无限的。虽然科学家们已经开始绘制一些特定的致密神经核，但要完全扫描整个大脑可能需要几千年的时间。

正如普林斯顿大学著名神经学家塞巴斯蒂安·承所说:“绘制人脑连通性的完整图像是历史上最大的技术挑战之一。成功需要几代人的努力。”

线虫训练器

为了理解这个问题，李侑珍在麻省理工学院的一个没有窗户的房间里辛苦工作，这个房间有一半是实验室，一半是图书馆。李是麻省理工学院大脑与认知科学系的博士生。他花了四年时间研究线虫的神经连接群。这个项目虽然没有绘制人脑神经连接群蓝图那么宏大，但可以回答一个基本问题:动物是如何学习的？

李在麻省理工学院霍维茨实验室的工作站上。图片来源:朱慧珊·杰弗瑞-威廉斯基/国家统计局

即将30岁的李(音译)穿着一件条纹衬衫，说起话来流利地带着他在伦敦帝国理工学院读本科时养成的英国口音。他的桌子上有各种各样的东西，包括彩色图表和一个填充动物玩具，所有这些都与一种叫做秀丽隐杆线虫的微小线虫有关。

李花了大量时间研究这些只有用显微镜才能看清楚的虫子，并试图通过重现一个世纪前巴甫洛夫的代表性研究来分析它们的学习和认知过程。

在巴甫洛夫的实验中，研究人员教狗把铃铛和食物联系起来。这种行为被称为经典条件反射，是一种简单而强大的学习模式。

Lee将同样的模型应用于线虫。线虫的神经连接群是30年前第一次被绘制出来的，从这里他了解到线虫体内的神经元通过复杂的连接形成网络，并在学习过程中协同工作。但是只有通过教他们对刺激做出反应，他才能确切地知道信息是如何在神经系统中流动的。

如果他的研究成功，其他科学家可能会受到启发，使用李的方法来研究更复杂的动物。也可能让研究人员相信，花大量的时间和精力去绘制老鼠的连接体，甚至人类的连接体是值得的。

但是李发现在那之前他还有很多“山”要爬。毕竟目前还没有培养线虫的指南。

“你必须深入线虫的意识，”李说。“它为什么要学？虫子最重要的是什么？”

用肉眼，秀丽隐杆线虫是不引人注意的。在培养皿中，这些线虫散布在像毛发一样的米黄色胶状物质的光滑表面上，它们一生的大部分时间都在寻找可食用的细菌。然而，在显微镜下，它们可以变成超自然的生物。

线虫的身体是透明的。当它像波浪一样移动时，它会闪烁不同的纹理和颜色。滑蛋在体内排成一行，肠子又黑又细。它的长鼻子上有灰色的斑点，像月球表面一样暗淡。

线虫图片来源:CBG海曼实验室

李被秀丽隐杆线虫吸引是因为它简单而复杂。与人类相比，线虫只有302个神经元和7000个突触。虽然不能模仿人类的认知，但其实它有惊人的学习能力和记忆形成能力。这使得它们成为利用神经连接群解释动物行为的完美模型。

麻省理工学院的生物学教授罗伯特·霍维茨说:“对线虫和其他简单而高度驯化的动物，如苍蝇的研究，在帮助我们理解神经系统是如何工作的方面取得了巨大成功。”。2002年，李的博士生导师霍伟慈与另外两位科学家一起获得了诺贝尔生理医学奖。

对李来说，这些实验是对耐力的考验。训练一只线虫需要45分钟，而一个完整的实验需要接连处理很多线虫，最多需要8个小时。

李正在训练线虫。训练一个大概需要45分钟。图片来源:朱慧珊·杰弗瑞-威廉斯基/国家统计局

接下来，李让每一条线虫接触他讨厌的紫色激光和一种果味酒精，这通常不会引起线虫的任何反应。经过10到20次训练，线虫学会了把这两种情况联系起来——一闻到这种酒精的果实，就会开始呕吐自己吃过的细菌，然后又爬回来。

在每次训练中，感觉信息以电流和化学递质的形式通过神经回路传递。对于线虫来说，神经信号回路从感觉到光或气味的神经元开始，然后通过其他神经细胞连接，最后进入负责呕吐或向后运动的肌肉细胞。李希望通过检测线虫的神经连接群来鉴定一种既与嗅觉神经元又与光敏神经元相连的神经细胞。

“也许，”他说，“这个神经细胞是从两种感官收集信息和学习的第一步。”为了验证这个假设，李用激光切断了他认为可能与这个过程有关的神经连接。如果切割连接构成了线虫的学习回路，那么就无法将气味与激光造成的不良刺激联系起来。接下来，我们需要系统地重复这个过程——破坏邻近的神经元，连接并观察线虫的行为变化——从而追踪负责连接激光和气味的整个神经回路。

“隔离”实验

他的工作需要坐在显微镜前，用双手处理线虫，就像乐队里一个敬业的鼓手。他的右手握着一个装满果味酒精的吸头，靠近虫子提供气味刺激。当蠕虫在培养皿中缠绕时，这只手应该小心地跟随它的移动轨迹，以确保线虫能闻到气味。几秒钟后，他的脚踩在地板上的踏板上，激活激光，匹配两种刺激。接下来，在测试线虫是否对气味形成条件反射时，李的左手食指会在线虫负责收紧和放松进食和消化的肌肉时，通过敲击键盘将其记录到电脑中，这是测量呕吐反射的方法。

李是个隐士。他通常从中午12点到凌晨3点工作。他总是被褪色的学术期刊和堆满培养皿的书架所包围。傍晚休息期间的实验室又重又轻，几乎像漂浮在寂静和虚无中。

李在霍维茨实验室工作到深夜。图片来源:朱慧珊·杰弗瑞-威廉斯基/国家统计局

他几乎不会分心，也不必担心与其他研究人员抢设备。还有，他们往往在实验失败的磨炼中有自己的胜利时刻。“我喜欢晚上工作，”他说。“如果你看到任何令人兴奋的结果，你可以大喊。你可以在你是第一个知道这件事的感觉中徘徊。如果周围有人，这种魔力就会消失。”

李第一次对科学感兴趣是在他上中学的时候，当时他正在做一个用家庭材料从组织样本中提取DNA的实验。在读了弗朗西斯·克里克的《什么是疯狂的追求》和其他关于发现DNA结构的张文著作后，他决定在高中时在实验室工作。

“我在帮助另一位使用量子点检测癌症的科学家，”他回忆道。“每当有办法获得成果的时候，我都不跟同一个项目的博士后吃晚饭，工作到半夜。在科学上获得一些动力后，它会督促你去寻找下一个，然后你会发现你在推动自己的好奇心前进。”

每个科学家都在努力做出伟大的发现，但突破性的成果往往要靠微小的实验来积累。科学研究不会一次次满足人们的期望，科学家的努力可能与他们的成就无关——只要在实验中遇到问题，就会变得异常忙碌。

李花了几个月的时间来调整激光的强度，决定使用哪种气味，并修改其他变量，以找到训练线虫的最佳方法。

为了保持头脑清醒，他每周都去新罕布什尔州学习马术。虽然他选择这项运动是心血来潮——事实上，他只是想找到一项与他童年在新加坡的爱好完全不同的英式运动——这与他长期的研究工作相似。

作为初学者，李花了两年时间学习如何控制马的小跑，然后才学会跳跃。即使在今天，他仍然跟随教练交替上小跑和跳跃课，以确保他的基本功足够扎实。“我总是在基础训练后跳得更好，”他说。“马术教会了我，基础很重要，循序渐进最终会带来一个大飞跃。”

和科学一样，马术运动也有不可避免的困难部分。李说:“即使你学会了如何做好事情，有时你也会失败。例如，如果你分心了...实验出了问题。这是事实。”

神经科学中的难题

在过去的200年里，研究人员一直从两个不同的角度研究认知。一种是通过对大脑的广泛观察，将控制身体运动或情绪等特定功能分配到大脑的特定区域。另一种是在显微镜下描述单个神经细胞的特征，观察它们是如何通过电信号和化学信号进行交流的。

虽然神经元本身是相对简单的细胞，但这两种方法很难解释它们是如何组织成回路来共享信息，做出复杂的决策，形成意识的。

通过将神经连接组与功能测试(如杀死或切换神经元)相结合，研究人员发现了神经回路的工作原理。在秀丽隐杆线虫中，科学家用这种方法解释了多种行为，包括线虫如何利用气味避开危险细菌，神经递质5-羟色胺如何刺激产卵，以及雄性在食物面前的优先行为。

证明神经连接组潜力的最奇怪的证据发生在2015年，当时一群生物学家和计算机科学家将线虫神经连接组上传到乐高思维风暴。在这种由灰色、米色和红色部分组成的块状机器中，机械设备取代了线虫的部分解剖结构。这个机器人没有嗅觉神经元，但装有一个前向声纳传感器来感知信号。身体侧面由电机控制的两个轮子代替了由运动神经元控制的肌肉。

乐高头脑风暴与线虫“意识”。图片来源:科学警报

在简化版线虫意识的指导下，机器人具备了生物行为的表现。当研究人员按下前后触摸传感器时，它会来回移动。当它不小心撞到墙上时，它会停下来，用机械的嘶嘶声转动轮子，并试图向另一个方向移动。

这使得研究人员得出结论，即使是简单的神经连接也能产生简单的行为。

但是线虫的神经连接能帮助我们解释高阶生物的行为吗？科学家认为，线虫的研究经验适用于小鼠和人类。

所有的动物，从昆虫到脊椎动物，为了生存，都依赖于基本的行为，比如检测、反应、联想学习。霍华德·休斯医学研究所研究中心的科学家马尔他·泽拉蒂说，这些行为背后的神经回路可能是进化过程中常见的标准化模式，但这种模式在不同的动物身上表现出不同的变异。

神经回路的这种相似性使研究人员能够有针对性地研究更大的大脑。换句话说，科学家可以在老鼠大脑中寻找已经在线虫中研究过的特定神经模式，而不需要绘制整个老鼠大脑。

泽拉蒂说:“我们从更简单的生物身上学到的东西为我们研究更大更复杂的生物提供了一个可验证的假设——这样你就可以跳过在更复杂物种的大脑中实施综合测试的困难步骤，直接验证这个假设。”

秀丽隐杆线虫是一种能在某些细胞中表达荧光蛋白的线虫。(资料来源:李侑珍/麻省理工学院)

对秀丽隐杆线虫等简单动物的研究也表明，科学家即使使用分辨率较低的神经连接组，也可以做出各种发现，因为神经连接组是一张“描绘”大脑的完整地图，并没有给出每个神经元的精确位置。

“一边只能观察10%的大脑，另一边可以观察整个大脑。如果我选择后者，我能得到什么？”纽约洛克菲勒大学教授、陈·扎克伯格项目科学总监柯里·巴格曼问道。“如果我没有退一步了解全局，我从观察高得不可思议的细节中学到了什么？”

正如巴格曼所说，对于科学家来说，这些问题是一个“非常值得讨论和争议的”领域。

答案是不可知的，因为无论神经连接群多么有用，它仍然只是我们开始了解大脑复杂运行机制的一个切入点。一个静态的映射不能反映神经连接群的复杂波动。神经连接组不能告诉我们神经元是相互抑制还是相互激活——它不记录突触强度的变化，而突触强度是衡量神经元对其邻居有多大影响的指标。最重要的是，我们还需要考虑大量可以改变大脑活动的神经调节物质——它们在连接群图上也是看不见的。

“线虫的神经连接群到现在已经发表了30年，但是我们还没有真正解决线虫脑的问题。”在霍维茨实验室完成博士后培训的巴格曼说:“我们的实验结果比我们预期的更加复杂和动态。”

线虫神经连接体图谱。图片来源:科学美国人

然而，科学家们一致认为，神经连接体是现代神经科学的重要组成部分，也许是最好的工具，因为它帮助我们将大脑几乎无限的复杂性组织成人脑可以理解的东西。

尽管科学家们不确定他们能从受线虫研究启发的大脑连接组中学到什么，但研究人员正在绘制其他动物的神经连接图，包括海鞘幼虫、果蝇幼虫和成虫、斑马鱼和小鼠视网膜。

不清楚这些项目需要多长时间，能得到什么样的回报，更多的是信仰的体现。就像李在深夜一丝不苟地训练他的线虫一样，神经科学家们相信，只要对大脑神经元的映射过程进行一步一步的分析，最终就会带来重要的突破。

“对于从事科学研究的人来说，”李说，“你可能不知道这项研究将把你引向何方。但你要相信，当你终于有一天到达彼岸的时候，你所有的努力都没有白费。”

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