脑心通 脑心通胶囊临床应用中国专家共识

1.背景

脑心通胶囊源于清代王清任的经典方剂补阳还五汤。本方本着“脑心同治”的理念，在此名方的基础上增加了活血化瘀通络的药物，由黄芪、赤芍、丹参、当归、川芎、桃仁、红花、醋乳香、醋没药、鸡血藤、牛膝、桂枝、桑枝、地龙、全蝎、水蛭等16味中药组成。处方中以黄芪益气为君药，以通经活络药水蛭、地龙、全蝎为臣药；当归、川芎、丹参、赤芍、醋乳香、醋没药、鸡血藤、红花、桃仁等。桂枝牛膝为使。全方能标本兼治，益气活血，化瘀通络，达到脑心兼治的目的。

脑心通胶囊先后获得药品生产批准(1993年)、国家基本药物目录(2012年版)、国家中药保护品种证书(2014年版)，并被纳入中国药典(2015年版)。临床应用20年来，已有1亿多人服用，发表临床和基础研究学术论文1000余篇(其中SCI源期刊论文18篇)，积累了一定的研究数据和应用经验。为使临床医生充分了解和合理使用脑心通胶囊，中国中西医结合学会脑心治疗专业委员会和中国中西医结合医师协会分会脑心治疗专业委员会组织相关专家编写了《脑心通胶囊临床应用中国专家共识》。

2.脑心通胶囊的主要成分及药代动力学研究

采用高效液相色谱-串联质谱法，观察和分析了脑心通胶囊中11种主要成分(芍药苷、β-蜕皮素、苦杏仁苷、桑椹苷a、咖啡酸、阿魏酸、丹酚酸b、黄芪甲苷、芒柄花素、隐丹参酮和丹参酮IIA)在大鼠口服后的药动学参数。结果表明，阿魏酸、芒柄花素、隐丹参酮、丹参酮IIA和咖啡酸均可进入血液。大鼠服用正常剂量脑心通后，咖啡酸的T最大值为0.18±0.03小时，T 1/2值为0.83±0.33小时，阿魏酸的T最大值为0.17±0.00小时，T 1/2值为0.20±0.00小时，芒柄花素的T最大值为0.49±0.33小时，T 1/2值为2.96±5.61小时，隐丹参酮的T最大值

3.脑心通胶囊药效学研究

3.1改善血液流变学和凝血功能

脑心通胶囊能显著降低肾上腺素诱导的大鼠血瘀模型的全血高切/低切粘度、血浆粘度、还原粘度和血小板粘附率，能明显抑制血管内壁损伤引起的血栓形成，且有一定的量效关系；能明显抑制ADP诱导的大鼠血小板聚集，能明显延长小鼠凝血时间[1]。动物实验[2]、细胞实验[3-4]、人体实验[5]和小样本随机对照临床试验[6-7]的研究结果表明，氯吡格雷联合步长脑心通胶囊能提高CYP2C19酶的活性，平衡机体内环境的稳定性，从而提高氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用。

3.2抗心肌缺血和缺血再灌注损伤

脑心通胶囊能显著改善结扎犬冠状动脉左前降支制作的急性心肌缺血模型、心肌缺血程度和心肌缺血范围，降低血清乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶(CK)活性，缩小心肌梗死范围[8]。脑心通胶囊还能减轻结扎小鼠心脏左前降支(LAD)后释放引起的心肌缺血再灌注损伤[9]。

3.3抗动脉粥样硬化

脑心通胶囊能显著延缓载脂蛋白E(ApoE)敲除小鼠动脉粥样硬化的进展，增加病变区平滑肌细胞/胶原含量，减少纤维帽覆盖、钙化和巨噬细胞积聚。其机制可能与增加动脉平滑肌22α的mRNA表达，抑制主动脉中基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)的mRNA表达有关[同时脑心通胶囊可降低凝集素样氧化低密度脂蛋白受体1(LOX-1)的基因和蛋白表达，下调单核细胞趋化因子1(MCP-1)mRNA的基因表达水平，从而阻止巨噬细胞进入内膜，减少泡沫细胞的形成[12]

3.4抗心肌纤维化

研究发现，脑心通胶囊能抑制心肌成纤维细胞增殖和胶原合成，促进胶原降解，从而抑制自发性高血压大鼠心肌纤维化，改善高血压引起的心肌重塑[13]。脑心通胶囊还能显著增加H9C2心肌细胞的活性，增加PPAPα蛋白的水平，抑制心肌细胞的凋亡和自噬，从而发挥抗心肌纤维化的作用[14]。

3.5抗脑缺血再灌注损伤

采用线栓法阻断大脑中动脉制作MCAO模型。采用基于UPLC-Q/TOF-MS的代谢组学方法探讨脑心通胶囊对脑缺血的治疗作用。结果表明，脑心通胶囊治疗后大鼠的氨基酸、脂类、神经传导物质和能量代谢明显改善，神经缺损和脑梗死面积明显缩小，提示脑心通胶囊对脑缺血有治疗作用。 其机制可能与谷氨酰胺的干预有关，谷氨酰胺脑心通胶囊还能降低脑缺血再灌注损伤大鼠的脑含水量，增强血管内皮生长因子的表达，从而发挥脑保护作用。 其机制可能与LOX-1的下调、细胞外调节蛋白激酶(pERK)1/2的磷酸化和核因子-κ B (NF-κ B)表达有关[16-17]。其他实验表明，脑心通胶囊能明显抑制脑缺血再灌注引起的钠钾三磷酸腺苷酶、钙三磷酸腺苷酶和镁三磷酸腺苷酶活性的降低，减少脑组织脂质过氧化，从而抑制脑水肿的形成MCAO建立血管性痴呆大鼠模型，观察脑心通胶囊对学习记忆能力和海马细胞形态的影响。结果表明，脑心通胶囊能减轻缺血对海马CA1区锥体细胞的损伤，提高大鼠的学习记忆能力，其效果优于西得镇4.脑心通胶囊的临床研究。另一项研究发现，脑心通胶囊能显著增强VD模型大鼠海马组织中VEGF的表达，抑制内皮细胞的凋亡，减轻内皮的损伤和功能障碍，促进血管生成，从而减轻大脑的缺血性损伤4.1心血管疾病治疗的临床研究。。

3.6提高学习和记忆功能

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4.1.1冠心病心绞痛

对35个随机对照试验的3384例心绞痛患者进行荟萃分析，结果显示脑心通胶囊治疗组的临床综合疗效明显优于对照组，总有效率RR=1.18，95% CI (1.14 ~ 1.22)。心电图疗效明显优于对照组，总有效率RR=1.27，95%可信区间(1.20 ~ 1.34)。治疗后，患者心绞痛及血脂指标改善程度明显优于对照组(P

4.1.2心肌梗死的二级预防

随机对照研究探讨脑心通胶囊对心肌梗死二级预防的临床效果。将494例急性心肌梗死后28天至5年的患者随机分为两组，其中治疗组248例，对照组246例。治疗组在常规治疗的基础上加用脑心通胶囊，对照组在常规治疗的基础上加用阿司匹林肠溶片。随访18个月，脑心通在缓解梗死后心绞痛、改善心电图、缩短左心室舒张末直径、减少不良反应等方面均有一定疗效[24]。在另一项研究中，将142例急性心肌梗死患者随机分为治疗组和对照组。治疗组在常规二级预防的基础上给予脑心通胶囊，对照组给予常规二级预防，随访24个月。结果显示，治疗组心绞痛发生率、心电图改善率、血脂改善率、颈动脉内膜中层厚度减少率、平均斑块数、斑块总积分及不良反应均优于对照组(P

4.2治疗脑血管疾病的临床研究

4.2.1脑梗塞

随机对照研究将310例72h内脑梗死患者分为治疗组(192例)和对照组(118例)。治疗组在常规治疗的基础上给予脑心通胶囊，每次4粒，每日3次，对照组给予常规治疗15天。结果表明，治疗组总有效率为94.27%，对照组总有效率为66.95%，明显高于对照组(P < 0.01) [26]。对58项随机对照试验的荟萃分析表明，脑心通胶囊联合常规西药治疗脑梗死的有效率比单纯西药治疗高22%，可显著降低患者的神经功能缺损评分和血液流变学指标[27]。脑心通胶囊治疗急性缺血性中风也有两项随机对照试验。系统评价结果还表明，脑心通胶囊能改善急性缺血性脑卒中患者的神经功能缺损，安全性高[28-29]。

4.2.2短暂性脑缺血发作

一项包括18项RCT研究和2213名患者的荟萃分析评估了脑心通胶囊治疗短暂性脑缺血发作的临床疗效和安全性。干预措施:实验组采用脑心通胶囊单独或联合阿司匹林治疗，对照组采用阿司匹林治疗，两组均采用常规药物治疗。结果表明，脑心通胶囊在提高临床疗效、抑制血小板聚集、抗凝、改善血液流变学特性和降低血液粘度方面明显优于对照组，但短期治疗在改善脑血流动力学方面并不优于对照组4.2.3椎基底动脉供血不足(VBI)。此外，一些随机对照试验表明，脑心通胶囊能显著改善TIA患者的头晕、头痛、肢体麻木、乏力等临床症状，显著降低TIA发作的频率，增加脑血管的血流速度，明显调节血流缓慢的椎动脉和基底动脉的平均峰值流速[31-33]。

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随机对照研究观察脑心通胶囊治疗VBI病的临床疗效。治疗组在常规西药基础上加用脑心通胶囊。结果表明，治疗组改善眩晕等症状的总有效率为91.7%，明显优于西药组(77.5%)。治疗前后椎-基底动脉平均血流速度的变化也有统计学差异，无明显不良反应5.脑心通胶囊的安全性。其他研究提示脑心通胶囊能有效扩张椎基底动脉，提高血流速度，增加血流量，改善血液流变学，TCD证实血流量恢复的程度与临床症状体征的改善一致[35-36]。

4.2.4颈动脉粥样硬化

大样本随机对照研究(204例)结果显示，在尼莫地平基础上加用脑心通胶囊治疗颈动脉粥样硬化疗效较好，总有效率为93.14%，明显优于单独使用尼莫地平。3个月后测量颈动脉内膜中层厚度，脑心通组较对照组明显改善(P < 0.05)0.016.脑心通胶囊临床应用建议。其他研究证实脑心通组的内膜中层厚度、斑块最大厚度、最大横截面积、斑块数和斑块体积均较治疗前显著降低(P

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急性毒性试验显示脑心通胶囊的累积剂量为42 g/kg，是临床剂量的525倍，但LD 50无法测定。长期毒性试验表明，脑心通胶囊对大鼠体重、血常规、心、肝、肾功能、心电图等十余项生化指标无明显影响，肉眼及显微镜下各脏器未见毒性病变。

荟萃分析显示，35项随机对照试验中有13项报告了不良反应类型。脑心通胶囊治疗1270例中，不良反应49例，对照组1188例，不良反应51例。不良反应发生率RR=2.46，95% CI为(0.73 ~ 8.31)，无显著性差异(Z = 1.44，P > 0.10) [21]。另一项荟萃分析包括11项随机对照研究，其中7项研究显示治疗期间无明显不良反应，4项研究简要描述了服药后的不良反应，其中4例患者服用脑心通胶囊后第一周出现轻度上腹部不适，继续服药后无需特殊治疗即可耐受，无其他不良反应。3例患者服药后主诉上腹部不适，服用雷尼替丁胶囊后症状缓解。7例患者服药后出现胃部不适或胃痛，饭后服用后不适消失。3名患者主诉上腹部不适，服用雷尼替丁胶囊后症状得到缓解[23]。目前尚无脑心通胶囊引起肝酶(ALT)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、肌酸激酶(CK)等实验室指标异常的报道。

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6.1以下情况建议使用脑心通胶囊:

6.1.1冠心病的稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛；

6.1.2心肌梗死的二级预防；

6.1.3短暂性脑缺血发作；

6.1.4脑梗塞(包括急性期、恢复期、后遗症期)；

6.1.5有偏瘫、肢体麻木、口眼歪斜、舌强等症状者。中风期间经络或中风后遗症；

6.1.6上述适应症的所有中医证候均属气虚血瘀型。

6.2用法

6.2.1常规应用:口服，每次2-4粒，每天3次。

6.2.2疗程:4周为一个疗程，一般适合多疗程用药。

6.3注意事项

应动态监测正在接受双重和三重抗血小板药物治疗的急性冠状动脉综合征或急性脑梗死患者。不建议有出血倾向、过敏体质的患者、孕妇、哺乳期妇女、经期妇女使用。急性酒精中毒、活动性消化道溃疡等。应谨慎使用；服药后胃疼或上腹部不适的患者，建议饭后服用。少数患者出现轻度胃肠道反应，如胃痛、恶心、食欲不振等。，可以服用胃粘膜保护剂；个别患者有皮肤瘙痒、脱皮、丘疹、嗜睡、心烦、头闷等。，所以建议停药，密切观察病情变化，积极处理。

顾问:陈可冀、吴宗贵

专家组成员(按姓氏拼音排序):安怡、蔡、陈伯钧、、陈金水、、邓家岗、杜宜丰、、胡、蒋、蒋、雷燕、李、李英东、梁春、廖小平、林亚明、刘宏旭、刘沁社、刘远欣、刘远欣

作者:刘、傅长庚

利益冲突:这个共识只是阶段性的专家意见，可以根据国内外该领域的学科发展和药物临床应用情况进一步完善。本共识是在现有临床研究证据的基础上形成的共识，不承担相关法律责任。

结束

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