mt75 解读农药产品登记中的几项特殊技术指标

农药登记过程中，往往需要阅读农药原料或制剂的技术指标。一些技术指标，如水分、pH(或pH值)、不溶物(或颗粒物)、灰分(着火残渣)等，往往令人困惑或无法理解。不知道什么产品需要制定这样的指标，甚至不知道这些指标的确切含义是什么。因此，粮农组织和世卫组织农药标准制定联席会议(JMPS)也将这些指标称为“灰色指标”。因此，本文将这些指标称为“特殊指标”，并根据作者自己的经验对这些指标进行解读。

1农药登记数据要求农药技术指标

根据农药登记资料的要求，以下文件通常涉及农药原料或制剂的技术指标，这些特殊指标是必然的:

水分是最常见的技术指标，在许多情况下可能被视为相关杂质。《JMPS农药标准手册》(2016年版)指出，限制农药产品含水量的目的是为了限制对农药储存稳定性可能产生的负面影响，或者在原药/母药的情况下，后续制剂含水量过高，产品不合格。

JMPS还规定，只有当水分直接作为相关杂质时，或者当水分可能成为原始药物/母药中后续制剂产品的相关杂质时，才需要此项目。

如果将原药/母药加工成乳油、超低容量液(UL)、可分散液(DC)、油(OL)、可分散油悬浮剂(OD)等水敏制剂，原药/母药中的水作为相关杂质处理。

水分指数的适用范围包括原药、母药和非水基制剂产品。JMPS推荐的主要水分测定方法是MT 30.2(迪安-斯塔克法)和MT 30.5(卡尔费休法)。《CIPAC手册》推荐了更多水分测定(或干燥和减重)方法(表2)，可根据情况选择。

表2 CIPAC手册中农药样品的水分测定方法和干燥失重

含水量测定

干燥和失重*

卡尔费休法(MT 30.5)

在特定温度下烘箱中1小时后的重量损失(MT17.1)

迪安-斯塔克法(MT30.2)

真实空条件下比室温高的特定温度下的重量损失(MT17.2)

自由水加速试验方法(MT 30.3)

在真空条件下，以五氧化二磷为干燥剂的室温失重(MT 17.3)

含水量(MT 40.1)

100℃失重4小时(17.4)

*挥发性成分的量可通过干燥和重量减轻法来测量。

原农药或制剂中的水源可能有以下几种方式:

JMPS将农药产品的酸碱度视为产品的重要物理特性。在JMPS设定酸度/碱度/酸碱度指数的目的是最大限度地减少活性成分的分解、制剂物理性质的恶化或包装容器的腐蚀。

本指标的适用范围:任何在过量酸或过量碱存在下可能产生不良反应的产品(原药/母药和大部分制剂)的标准项目。

JMPS建议测定方法:MT31，测定游离酸或游离碱；MT 191，制剂的酸度或碱度，酸度或碱度的优选方法；MT 75.3，测定稀释或未稀释水溶液的酸碱度。JMPS对指数值没有一般要求。

无论现有酸或碱的性质如何，酸度和碱度分别用H2SO4(g/kg)和NaOH(g/kg)表示。PH需要用一个范围来表示，并标明测量温度。

制定该产品指标必须给出适当的理由。比如证明酸或碱是如何加速活性成分分解的，如果活性成分和助剂能在较宽的pH范围内保持稳定，就没有必要制定这个项目。

酸碱度是指原农药及其制剂中含有的游离酸或碱的量，或其氢离子浓度。

PH值主要是保证产品中有效成分的稳定性，减少分解；防止产品在使用过程中发生物理化学性质的变化或药物损害的发生；避免包装材料腐蚀。每种活性成分都有自己稳定的pH范围。

在我国，农药的技术规格是用酸度或碱度表示的，大多数制剂是用pH值表示的。

桶混农药时要考虑:碱性农药(材料)不能与酸性农药(材料)混合。在加工过程中也应考虑这一点(助剂和活性成分)。

需要注意的是，同一农药产品的技术指标是随着技术进步而不断变化的。表3显示了不同时期粮农组织(JMPS)标准中乐果允许酸度要求的变化。

表3乐果粮农组织(JMPS)标准允许酸度(物理性质)的演变*

郭乐产品

2005版

2006版

2012版

活性物质

最高:10g/kg(硫酸计)

与2005年版相同

与2005年版相同

母体药物

最大值:7g/kg(基于硫酸)

与2005年版相同

没有母药

奶油

最大值:7g/kg(基于硫酸)

无乳油

无酸性物品

*乐果在pH2-7范围内稳定，在碱性条件下容易分解。

《CIPAC手册》f卷还推荐了农药产品酸度(碱度或酸碱度)的测定方法(表4)。表4所列方法包括物理方法和化学方法。如果化学方法不适合(例如反应终点不易观察，或者对反应敏感或参与反应等。，这将影响结果判断)，将采用物理方法。一般1%溶液的pH值用酸度计测定，或者用酸碱滴定法测定酸度或碱度，换算成硫酸。

表4《CIPAC手册》第f卷中测定酸度、碱度或酸碱度的公认方法

试验项目

方法名

原理

游离酸度或碱度

甲基红指示剂法

(MT 31.1)

当甲基红可以作为指示剂时，可以用已知浓度的酸碱进行酸碱滴定。如果该方法不适用，可通过电测量来测量滴定终点。

电气测量方法

(MT 31.2)

用电测法测滴定终点，然后根据已知的酸碱量计算出样品中的酸碱量进行滴定。

苯氧烷基酯游离酸度的测定

MT 66

将物质溶解在乙醇中，用已知浓度的氢氧化钠滴定游离酸。

酸碱度的测定

传统方法

(MT 75.1)

用带玻璃电极的酸度计测量水溶液的酸碱度，通常用氢离子浓度的倒数表示，单位为克/升..

水分散体的酸碱度测量

与MT75.1基本相同，用带塞子的量筒稀释样品后，用带玻璃电极的酸度计测量。

农药产品的酸碱度对农药产品稳定性的影响备受关注。由于许多农药是酸性或碱性的(表5)，它们可能对外部环境的酸碱度敏感。

表5农药的酸碱度

碱性/中性杀虫剂

酸性杀虫剂

恶氨酰(恶氨酰)

灭多威(灭多威)

重氮化氯(重氮化氯)

乐果(乐果)

涕灭威(涕灭威)

美托舒隆

溴化物(溴化物)

氰草津(氰草津)

季风

Metribuzin赛克津

克百威(克百威)

绿麦隆(绿麦隆)

甲萘威(甲萘威)

福草隆(氟甲脲)

阿特拉津

异丙隆

对氧磷(对氧磷)

Difenoxurondiffenoxuron

绿谷龙(monolinuron)

敌草隆

丙草胺(prop chlor)。

苯胺(普拉姆)

敌人的稗草

林龙(林龙)

氯氧隆(Chloroxuron)

氯溴脲(氯溴脲)

氯苯胺(氯丙嗪)

杀螟硫磷

谷硫磷乙酯；谷硫磷乙酯

乙基对硫磷(乙基对硫磷)

库马普斯

辛硫磷

麦草畏

灭草松

二甲基四氯(MCPA)

溴苯腈(溴苯腈)

2，4-D丙酸(二氯丙醇)

2，4，5滴(2，4，5滴)

2，4-二氯苯氧丁酸(2，4-DB)

二甲基四氯丁酸(MCPB)

2，4，5-三氯苯氧乙酸(2，4，5-TP)

Dinoseb6-二硝基苯酚

三醇(Dinoterb)

表6不同酸碱度条件下某些农药制剂的降解半衰期

农药

在不同酸碱度溶液中的半衰期

pH值

普通名称

商标名

三

四

五

六

七

八

九

10

11

乙酰甲胺磷

乙酰甲胺磷

65d

16d

谷硫磷

谷硫磷

17d

10d

12h

恶虫威

Ficam

4d

西维西

西维西

125d

27d

2-3d

1-3d

虫螨威

呋喃丹

200d

40d

5d

三维（three dimension的缩写）

百菌清

百菌清

稳定在pH7以下

38d

二嗪农

诺克斯出局

31d

185d

136d

乐果

乐果

12h

1h

乙拌磷

Di-syston

60h

32h

7h

马拉硫磷

迪贡

8d

三维（three dimension的缩写）

19h

2h

甲氨蝶呤

灭多虫

54w

38w

20w

亚氨基磷

亚胺硫磷

13d

12h

4h

1m

甲基对硫磷

宣布

690d

120d

29h

3h

敌百虫

敌百虫

4d

6h

1h

注:d=表中天数；H=小时；M=月。

环境酸碱度对某些农药的稳定性有很大影响。表6显示了一些农药在不同酸碱度条件下的半衰期。

程等于1997年研究了几种拟除虫菊酯类农药制剂(4.6%高效氯氰菊酯乳油、2.57%溴氰菊酯乳油和2.56%氯氰菊酯乳油)的热贮稳定性。将三个样品在一定的酸碱度条件下(pH4.2、4.60、4.44)常温储存，在不分解的情况下测定有效成分。热贮后，从色谱图可以看出，pH值高时，有效成分转化为无效成分；当pH值较低时，有效成分被高效分解，试液颜色加深，出现沉淀。

2008年，陈福亮等人研究了pH对几种微乳液热储存稳定性的影响，发现制剂中活性成分稳定储存的pH范围不一定与纯活性成分一致。因此，微乳制剂的这一质量技术指标的制定不能照搬纯活性成分或原药的稳定pH范围，而应以制剂热储存稳定性试验为基础，兼顾制剂理化性质稳定性和所含活性成分稳定性的要求。

此外，酸碱度等因素对农药制剂的物理稳定性有很大影响。董丽锋等人研究了酸碱度对不同农药悬浮剂稳定性的影响。结果表明，30%戊唑醇-甲基托布津悬浮剂和40%戊唑醇-多菌灵悬浮剂在pH值为10和6时悬浮率较低。

2.3不溶物(相关杂质)和颗粒物(物理特性)

农药产品中的不溶性颗粒可能堵塞喷嘴和/或过滤网，影响生产，并可能增加使用者接触农药活性成分的机会。在某些情况下，“不溶物”和“微粒”可能指的是同一种固体物质，它存在于原始药物或母体药物中，并通过加工进入制剂。

一般认为不溶物/颗粒物的本质是无机盐和机械杂质(矿物或金属碎屑等)。).例如，在球磨阶段，悬浮剂的生产可能会产生进入材料的碎石或石粉(机械杂质)。

虽然很难从固体或粘性液体技术药物中去除颗粒物质，但在技术药物阶段将其作为不溶性物质比作为制剂中的颗粒物质更容易控制。

原药或母药中的不溶物也可能成为相关杂质。如果制剂由他们加工，湿筛试验将失败，喷雾器过滤网和喷嘴将在使用过程中被堵塞，因为这些不溶物在原始药物中。

JMPS农药标准规定了本项目的目的:限制特定溶剂中的不溶性物质。使制剂制造商能够量化可能堵塞喷嘴和过滤器或可能对制剂的物理化学性质产生负面影响的杂质。必须说明将此项列入编制标准的原因。

项目适用范围:原药和母药；种子处理用可溶性粉(SS)(国内无)以不溶物为相关杂质(MT10)。

由于一些油基制剂如乳油、超低容量液体和油中的颗粒物质很难测量，因此在使用前必须过滤处理制剂所需的溶剂，以避免颗粒物质进入制剂产品。

《CIPAC手册》(表8)中有许多测定不溶物的方法，适用于不同的情况。有些方法可能不再有机会使用。表9为JMPS农药标准制定手册推荐的技术药物中不溶物的测定方法。

表8《CIPAC手册》第六卷所含不溶物的所有测定方法

方法名

原理(操作步骤)

煤油不溶物(MT 8)

将20克样品溶解在煤油中，在室温下暴露在阳光下10天。然后检查浊度或沉淀。

水不溶物:样品的热水溶液(MT 10.1)

用于测定水溶性原料中的杂质和水溶性制剂中的不溶物(会堵塞筛网和喷嘴)。将样品溶于热水中，滤出不溶物，干燥并称重。

水不溶物:样品的冷水溶液(MT 10.2)

用于测定水溶性原料中的杂质和水溶性制剂中的不溶物(会堵塞筛网和喷嘴)。将样品溶于冷水中，滤出不溶物，干燥并称重。

水不溶性物质:水不溶性粗物质(MT 10.3)

将样品与水混合后，用筛子过滤不溶物，然后干燥并称重。

农药水溶液中的不溶物质(MT 10.4)

样品通过烧结玻璃坩埚过滤，将坩埚干燥并称重，得到不溶物的重量。

二甲苯不溶物

专用于艾氏剂和狄氏剂中二甲苯不溶物的测定。目前，这两种产品已经在世界范围内被禁止生产和使用。

丙酮不溶性

取10克样品，用丙酮溶剂回流，然后过滤，测量不溶物的重量。

油不溶性物质

称取足够的含有0.5克活性成分的样品，溶解在100毫升油中，在量筒内盖上放置1小时。解决方案应该统一清晰。如果不是，就有杂质。过滤并报告筛上剩余的材料量。

艾氏剂中的庚烷不溶物(MT 101)

将一定量的样品溶解在庚烷中，过滤，干燥，称重。埃利希不再生产和使用。

表9《JMPS农药标准制定手册》推荐的不溶物测试方法

2010年JMPS农药标准制定手册

2016年JMPS农药标准制定手册

MT 7:乙醇不溶物

MT 71:氢氧化钠不溶物

MT 76:三乙醇胺不溶物

MT 10:水不溶性物质

MT 11:二甲苯不溶物

MT 27:丙酮不溶物

MT 35:油不溶性物质

MT 7:乙醇不溶物

MT 71:氢氧化钠不溶物

MT 10:水不溶性物质

MT 11:二甲苯不溶物

MT 27:丙酮不溶物

MT 35:油不溶性物质

需要注意的是，《CIPAC手册》F卷中的MT7是一种测定乙醇可溶物的方法，这里又用于测定不溶物。在《CIPAC手册》f卷中，MT71是一种测定氢氧化钠溶质的方法，这里又用于测定不溶物。此外，CIPAC手册MT76(在三乙醇胺水溶液中的溶解度)用于测定2，4-D酸的三乙醇胺不溶物。

在测定不溶性物质时，有必要根据被测农药的特性选择溶剂。一般要选择能完全溶解农药有效成分的溶剂。丙酮通常是优选的，其它任选的溶剂如表9所示。例如，草甘膦用于测定氢氧化钠的不溶物。

特定技术药物的不溶性指标也在不断变化。例如，在草甘膦JMPS标准的不溶物(相关杂质)标准中，2000/2001版和2008版的工艺药95%草甘膦酸工艺药和IPA盐母药都有氢氧化钠不溶物指标，但2016版的标准没有这样的要求。

2，4-D酸及其制剂的不溶指数也经历了不断的变化(表10)。

表10 2，4-D JMPS标准中不溶物标准的变化

产品

粮农组织标准1984年版

粮农组织标准1994年版

2，4-D酸原药

硫酸灰分:最大10克/千克

三乙醇胺不溶物:小于1克/千克(105微米筛)。

硫酸灰分:最大5g/kg。

三乙醇胺不溶物:小于1克/千克(105微米筛)。

2，4-D钠盐原料药

水不溶物:完全通过250微米筛，150微米筛上残留物不高于1g/kg。

水不溶性物质(与1984标准相同)

2，4-D钠盐溶解粉末

水不溶性物质:与其原药相同。

水不溶物:同1984年标准。

2，4-D盐溶液

水不溶物:含钠盐水的可溶性粉末。

—

2，4-D酯原料药

—

悬浮固体:最大1g/kg。

2，4-D酯乳油

油不溶物:150微米筛上残留物不高于1g/kg。

油不溶物:同1984年标准。

2.4着火时的灰烬/残留物(相关杂质)

制作灰物品的原药种类不多。

例如，在欧盟的嘧菌酯技术标准中，申请人提交了杂质成分，称第26个杂质为硫酸灰(以硫酸灰计算的无机杂质总量)，最高含量为0.5%。而硫酸盐灰分是一种无机杂质，因此在毒理学上不视为相关杂质。

另一个例子是MCPB的JMPS标准，该标准规定硫酸灰分(MT29.1)的最大含量为10克/千克。

为了更好的理解灰分的概念，我们首先要看一下其他行业对灰分的定义，比如食品行业。

总灰是将一定量的样品炭化后放入高温炉中，使有机物氧化分解，以二氧化碳、氮氧化物和水的形式逸出，而无机物以无机盐和硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐、氯化物等金属氧化物的形式残留，这些残留物就是灰。称出残渣和样品的重量，二者之比即为样品中的总灰分。

硫酸盐灰将无机盐转化为硫酸盐形式，可以看出会与上述不溶物有重叠。

3结论

出于质量控制的目的，必须评估一些指标，如酸碱度、酸度、碱度、不溶性物质和颗粒物，无论它们在标准中是否被归类为相关杂质或物理性质。与其他相关杂质一样，这些指标在某些情况下会造成负面影响，但在其他情况下不会，因此必须根据具体的技术药物或制剂产品来评估它们的相关性。