罗格列酮的逆袭：找回失落的适用人群

2015年12月16日FDA全面取消了对含罗格列酮成分药品的处方及销售限制，今年8月12日CFDA也对罗格列酮及其复方制剂的说明书进行了修订。

作者：陈楠 南方医科大学附属郑州人民医院临床药学科副主任 副主任药师

来源：医学界临床药学频道

罗格列酮，曾是畅销全球的2型糖尿病治疗药物，国内也有许多仿制药品种。由于上市后研究暴露出其心血管疾病风险，自2006年开始，国内外药品管理机构先后开展了对罗格列酮的安全性评估工作，并采取了相关监管与限制措施。

然而，从2013年开始，美国食品和药物管理局（FDA）对罗格列酮进行了多次“平反”工作。2015年12月16日，FDA再次发布药品安全性通告，取消对含罗格列酮成分药品的处方及销售限制。（http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm476466.htm）

在适应症方面，罗格列酮确证可以用于2型糖尿病患者在饮食和运动调节基础上的降糖治疗。紧接着，我国SFDA于今年8月12日发布了《总局关于修订罗格列酮及其复方制剂说明书的公告（2016年第135号）》，【适应症】一栏删除了之前的“本品仅适用于其他降糖药无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者”，放开了之前对其进行的严格限制。(http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1706/162740.html)

罗格列酮的逆袭始末

在药品上市后，受FDA委托，会持续评估药物的安全性和有效性。在含有罗格列酮类药物方面，鉴于上市后一个针对一些短期随机临床试验进行的大型的荟萃分析提示罗格列酮增加心脏病发作的风险，2010年，美国食品和药物管理局（FDA）对罗格列酮采取了REMS政策（Risk Evaluation and Mitigation Strategy，风险评估和缓解策略），该政策限制了罗格列酮的市场销售的同时对其进行全面的风险效益研究评价来帮助确认其益处大于风险。

在之后的评估过程中，FDA发现尽管一些荟萃分析和观察性研究提示罗格列酮治疗增加心脏病和其他心血管不良事件风险，但这些研究仍存在局限性。因此，FDA要求针对罗格列酮进行全面重新裁决(专家重新评估)。

受FDA委托，2010年，美国杜克药物研究所（DCRI，the Duke Clinical Research Institute）对欧洲药品管理局在罗格列酮上市后进行的RECORD（the Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes，糖尿病患者中罗格列酮的血糖管理与心血管事件结局评估）临床试验数据进行了综合再评价。

RECORD试验对比了罗格列酮与二甲双胍或磺酰脲类降糖药联合使用与联合使用二甲双胍和磺酰脲类的心血管系统的安全性。

最初的结论是罗格列酮组增加心脏病发作风险的同时降低死亡率和中风发作风险。

然而，美国杜克药物研究所发现RECORD试验研究结果并没有统计学意义，这意味着心血管风险是否是由罗格列酮的使用带来的是不确定的。

因而，FDA要求进行独立审查提供清楚的完整结论。

在2013年6月5 日至6日，FDA进行了内分泌和代谢药物咨询委员会和药品安全风险管理咨询委员会的联席会议，讨论美国杜克药物研究所的这一发现，以对罗格列酮的心血管风险进行全面的重新裁决。（http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/ucm331504.htm）

最终裁决的结果，不能排除罗格列酮与安慰剂相比增加心脏病发作的风险，但那是因为RECORD试验并没有使用安慰剂进行对照。然而，可以确认的是，与标准的降糖治疗药物二甲双胍和磺酰脲类药物相比，罗格列酮并不会增加心脏病发作的风险。

试验结果是，与二甲双胍和磺酰脲类药物相比，用罗格列酮治疗的患者，心血管疾病死亡率、中风和心脏病发作率、非致命的中风发作率及全因死亡率更低。同时，使用二甲双胍和磺酰脲类治疗的患者非致命的心脏病发作率更低。

然而，所有这些结果都不具有统计学意义，这意味着：我们并不清楚，在发生心脏病、中风及死亡的风险的问题上，与二甲双胍和磺酰脲类相比，罗格列酮有无差异。

最终，基于这一裁决的结论，在2013年11月25日，FDA要求对罗格列酮修改REMS政策约束，取消处方及调剂限制。之后，要求相应的药品制造商针对这一变化为医疗卫生行业专业人士提供教育培训。

由于在接下来的监测过程中，没有发现罗格列酮及含罗格列酮的药品出现新增的风险信息，FDA认为没有必要继续施行REMS政策来确认罗格列酮的治疗益处大于风险。因此，在2015年12月16日，FDA再次发布药品安全性通告，全面取消了对含罗格列酮成分药品的处方及销售限制。（http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm476466.htm）

含罗格列酮成分药物的处方建议

被错杀的罗格列酮今后的处方该怎么开具？对我国SFDA 8月12日发布的《总局关于修订罗格列酮及其复方制剂说明书的公告（2016年第135号）》解读如下：

适应症：

可以用于2型糖尿病患者在饮食和运动调节基础上的降糖治疗。

禁忌症：

心衰病史或有心衰危险因素的患者禁用。（心脏病史，尤其是缺血性心脏病病史的患者不再是使用禁忌。）

慎用：

水肿患者。（由于噻唑烷二酮类药物可引起液体潴留，故有加重或导致充血性心衰的危险。）

警示：

1、开始使用或用药剂量增加时，监测患者心衰的症状和体征（包括体重异常快速增加、呼吸困难和／或水肿）。如果出现心力衰竭的症状和体征，控制心衰的同时，停用罗格列酮或减少剂量。

2、鉴于有急性冠状动脉事件的患者中有可能发生心衰，所以出现急性冠状动脉事件的患者不推荐使用罗格列酮，这种急性事件期间要考虑停用罗格列酮。

3、罗格列酮与其他噻唑烷二酮类药物一样，可使绝经前期无排卵的妇女恢复排卵。因而，服用该药增加这些患者妊娠的风险。建议此类患者采取避孕措施。

药物相互作用：

不建议罗格列酮与胰岛素合用。（在罗格列酮加用胰岛素的临床试验中，罗格列酮增加充血性心力衰竭风险。）

肝功能的监测与评估：

患者开始服用罗格列酮前应检测肝脏转氨酶。若2型糖尿病患者血清转氨酶升高（ALT＞正常上限的2.5倍时），则不应服用罗格列酮。

对于罗格列酮治疗前或治疗中肝酶略高(ALT≤2.5倍正常上限)的患者，应分析其肝酶升高的原因。

对肝酶轻度升高的患者，服用罗格列酮应慎重，适当缩短临床随访时间，检测肝脏转氨酶，以确定肝酶升高是否缓解或加重。

如果服用罗格列酮的患者ALT大于正常上限3倍时，则需尽快复查肝酶。若复查结果肝酶仍大于正常值上限3倍以上时，则应停止服用罗格列酮。

如果患者出现肝功能异常征兆，如不明原因的恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食或尿色加深，应检测肝酶。是否继续使用罗格列酮治疗取决于临床及实验室数据结果评价。如出现黄疸，则需停药。

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