滁州学院学报 干细胞临床研究中的“做”与“不做”

干细胞研究之父詹姆斯.汤姆森于1998年成功分离出人类胚胎干细胞，至今已有20多年。这个里程碑标志着科学和公众对干细胞生产兴趣的开始，这不仅是因为干细胞的生物学特性，也是因为它们潜在的医学用途[1]。诺贝尔生理学或医学奖得主托马斯·c·苏霍夫教授说，“我们可以控制疾病，干细胞是一种非常好的治疗方法”。

但国际干细胞研究协会注意到，全球无数医疗机构推荐干细胞疗法，多以赚钱为目的，缺乏透明度、监管和保护措施。近年来，在中国，干细胞经常被滥用于昂贵的美容和临床治疗。机构中存在明显的逐利倾向，干细胞制备质量存在严重隐患，缺乏有效的伦理审查和知情同意。由于干细胞治疗的混乱，干细胞研发被原国家卫生计生委和国家药品监督管理局紧急而彻底地叫停。原国家药品监督管理局2004年至2012年受理的10项干细胞新药注册申请已全部清理完毕，干细胞药物研发已回到起点。2015年8月，原国家卫生计生委、国家食品药品监督管理局联合发布了《干细胞临床研究管理办法(试行)》。2016年10月，原国家卫生计生委和国家食品药品监督管理局联合公布首批通过备案的30家国家干细胞临床研究机构。随着干细胞临床研究管理相关规定的出台，干细胞研究项目重新启动。但由于混乱，我国干细胞药物的研发被推迟了三年。

因此，在干细胞临床研究中，必须坚持正确的伦理标准，逐步加强干细胞临床研究机构的监管体系，努力落实干细胞临床研究机构的主要职责。确保干细胞临床研究规范化，促进我国干细胞临床研究健康发展。本文旨在分析干细胞临床研究的伦理现状，反思干细胞临床研究过程中的伦理问题，最后探讨我国干细胞临床研究的发展方向。

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干细胞的临床研究现状

干细胞具有无限更新甚至终身更新的能力。随着技术的发展，在现代生物医学技术条件下，干细胞可以培养成各种人体细胞、组织和器官，为未来疾病的治疗带来了新的希望。但在研究过程中不断触及的伦理底线和违背伦理原则的事件也值得深思。

1.1干细胞临床研究的应用前景

干细胞由于其多能性、体外扩增和可操作性，在生命科学的各个领域发挥着重要作用，包括细胞治疗、药物筛选和器官移植。因此，对干细胞的研究将有助于产生新的临床干预方法，促进公共卫生。干细胞在治疗过程中可以分化为机体所需的多种细胞，从而达到替代受损组织、促进组织再生的目的，在神经系统疾病和心血管系统疾病中取得了良好的效果[2-3]。

由于大多数疾病发生在细胞和亚细胞水平，疾病模型可以由干细胞构建用于药物开发和筛选[4]。利用干细胞可以无限增殖和诱导分化的特点，可以在体外生成与人体器官结构和功能相似的器官样模型，同时可以在体外模拟体内药物治疗的效果，从而减少药物研发所需的动物数量，最大限度地减少使用动物作为研究模型的伦理争议，最大限度地节约成本。例如，可以利用人类多能干细胞体外培养形成器官样细胞，在体外特定条件下建立疾病模型，通过该模型可以研究疾病发生发展的机制，为治疗药物的研发提供方向[5]。

在器官移植过程中，干细胞作为“种子细胞”，可以通过组织工程构建技术与生物材料结合，在体外形成器官，为临床移植提供材料[6]。随着干细胞研究技术的发展，通过基因编辑技术可以将患者的体细胞重新诱导为干细胞。因为是自体细胞，器官和宿主之间的免疫排斥反应会大大降低，从而提高器官移植的成功率。因此，干细胞技术不仅可以为未来的器官移植提供来源，还可以提高移植的成功率，从而避免移植器官的浪费。

1.2干细胞临床研究中的伦理混乱

干细胞因其自身的特点，在临床研究和治疗中具有良好的发展前景。然而，由于干细胞的快速发展，许多人为了尽快出名，不顾违反伦理规则，选择冒险。干细胞研究的道路是漫长而艰难的，许多研究人员没有意识到它的艰巨性，没有取得急功近利，最终走上了错误的道路。韩国首尔国立大学的黄禹锡教授曾被称为韩国“克隆之父”。在《科学》杂志上发表的两篇论文，是世界上第一篇成功从卵子中培养出人类胚胎干细胞的论文，等等，让他们在短短十几个月内就一度成为韩国的民族英雄。但在2004年被曝团队存在伦理问题，在获取2000多个彩蛋的过程中存在不当行为，论文显示数据造假迹象。经过两年的调查，发现他的两篇论文中所有的图像和数据都是伪造的，黄禹锡的神话破灭了。研究的完整性很重要，但如果过分强调，干细胞研究的伦理就会变得暗淡和混乱。

2014年1月，来自小林的日本团队Haruko声称，细胞与弱酸接触可以成为多能干细胞，比传统的多能诱导干细胞制备方法更简单有效，并在《自然》杂志上发表了两篇研究论文。但几周后，该论文被指出在图像处理和制作方面存在问题。最后，经过近一年的调查，日本理化研究所于12月召开新闻发布会，宣布相关实验不可转载，确认小鲍方晴子存在学术不端行为。任何伦理规范的实施都离不开行为人的德性。萧春子的失败很大程度上源于她的德行缺失和对名誉的渴望，最终是对伦理规则的践踏。

目前，我国对干细胞的研究正如火如荼。由于国外在这一领域的研究限制较多，我国在这一领域已经进入世界前列，但由此引发的混乱也受到了国际学术界的批评。喧嚣过后，我们应该清醒地认识到干细胞研究中的许多问题和可能的伦理危机。虽然干细胞研究很重要，但如何避免利益和名誉的干扰，坚持正确的伦理原则，是干细胞研究的前提。

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干细胞临床研究应遵循的伦理原则

干细胞的临床研究不仅需要优秀的科研水平和专业的医疗技能，还需要正确的伦理指导。干细胞从提取到临床研究和应用的各个方面都存在伦理问题。因此，在讨论我国干细胞临床研究面临的伦理问题之前，首先要了解国际干细胞临床研究遵循的三个基本伦理原则。

2.1尊重人的尊严原则

干细胞研究中的人类尊严不仅适用于干细胞供应商，也适用于移植受体。从事人类干细胞研究的机构应当接受与道德相关的检查和监督。在一些重要的干细胞研究中，有必要从胚胎中获得多能干细胞。因为用于研究的胚胎最终会被抛弃和牺牲，这种类型的研究引起了强烈的道德争议和反对[7]。美国在1979年的《贝尔蒙特报告》中提出了“尊重、正义、利益”的概念，确立了人体研究应遵循的基本伦理原则。之后人类胚胎干细胞研究的伦理规范都以此为基本框架。虽然胚胎不享有所有人的权利，但并不意味着胚胎研究活动可以忽视其道德地位[8-9]。重视胚胎保护的人群主要是宗教人士和宗教组织，这方面的争议主要是对干细胞衍生胚胎道德地位的判断[10]。

一般认为14天前的胚胎还是一个既无意识又无感觉的细胞团，不构成独立的社会道德主体，与人类没有同等价值。对它的研究并没有侵犯人的尊严，更没有“毁灭生命”。1979年，美国健康与教育伦理咨询委员会首次提出将14天胚胎视为人类的下限。1990年，英国沃诺克委员会将“14天”纳入《人类生殖与胚胎学法案》。随后，跨国监管机构认可并采纳了“14天原则”，并将其制定为国际标准。中国《人类胚胎干细胞研究伦理指导原则》和《人类胚胎干细胞研究伦理指南(推荐稿)》按照“14天原则”制定。14天内的胚胎虽然不具备人的属性，但应该比普通物体更受尊重。因此，在研究胚胎的过程中，应该充分尊重胚胎的地位。在干细胞提取、手术和治疗的每个阶段，都要采取特殊措施尊重生命，维护尊严。

提供胚胎的母亲和愿意捐献自己的干细胞来促进医学进步的母亲应该得到充分尊重。从理论上讲，女性决定捐献流产胎儿组织，应该是妊娠结束后的一个独立过程。同时，研究人员不能向捐赠者提供任何经济补偿。确保干细胞捐献者和接受者之间的自由和知情同意，并进行准确的风险效益评估。

我们也应该充分尊重移植受体。尊重和保护目标受试者参与研究的自由，严格执行知情同意程序。防止使用欺诈、引诱、胁迫等不正当手段招募受试者，允许受试者在研究的任何阶段取消参与研究的决定而不受不公平待遇。严格保证干细胞提取和移植过程中的标准化，最大限度地保证其移植的安全性和有效性，避免研究人员操作不当造成的损失。并确保受试者在受到与研究直接相关的伤害时，能够得到及时、免费的治疗和适当的赔偿。

2.2仅限于治疗性克隆的范围

治疗性克隆是指将干细胞培养技术和克隆技术相结合，以解决器官移植面临的两大主要问题，即获得性免疫排斥和供体来源缺乏。同时可以结合基因治疗治疗遗传病。体内研究表明，细胞替代疗法中的治疗性克隆在器官再生和治疗帕金森氏病、杜氏肌营养不良和糖尿病方面具有巨大潜力[11]。干细胞还可以与组织工程相结合，将细胞重建成更复杂的组织和器官，如血管、肾脏、肝脏甚至整个心脏。

生殖性克隆是指复制整个人类，即从克隆体中取出细胞，植入已经去除遗传物质的卵子中。诱导后，处理后的卵细胞在体外成功分化形成早期胚胎，然后将胚胎移植到母亲的子宫中。克隆婴儿的生理特征与遗传物质供体相同。治疗性克隆和生殖性克隆最大的区别是治疗性克隆胚胎不会转移到子宫。相反，胚胎干细胞可以在体外从胚胎中分离出来，并诱导分化成所需的细胞类型、组织甚至器官，以治疗各种疾病。同时，治疗性克隆不改变受试者的基因组结构，也不改变受试者的有性生殖模式。

1997年，中国发表了反对生殖性克隆实验的声明，科技部和原卫生部也制定了相应的政策、法规和伦理准则。克隆人技术可能会破坏基因的遗传多样性，对现有生物的进化产生未知的影响。同时，由于克隆技术还处于起步阶段，生殖性克隆本身具有很大的技术风险和安全隐患。克隆人技术可能带来很多颠覆性的道德挑战，包括克隆人的危害，可能导致对克隆人的不尊重和不公平，以及对社会和家庭的危害[12]。因此，在研究干细胞的同时，要明确生殖性克隆和治疗性克隆的区别，遵循治疗性克隆的基本原则，坚决杜绝生殖性克隆。

2.3伦理监督与医疗进步的协调原则

道德保护不是阻碍和限制医学的进步，而是与医学协调发展。只有满足基本道德要求所带来的科技进步，才能真正给人类带来幸福。医学进步没有错。关键在于活动背后的研究者要在伦理学允许的范围内进行科学研究。干细胞领域的科学家应承担理解和遵守相关国家当局制定的相关准则和法规的责任[13]。尊重和遵守国际公认的生物伦理原则，遵循生物伦理中“不伤害”、“公正”的基本原则。从事干细胞研究活动的相关人员应具有正确的伦理意识，接受道德评价和法律监督，在道德保护和科学进步之间找到平衡，协调和促进共同进步。当整个人类的健康利益与个体利益发生冲突时，应客观公正地衡量研究目标的重要性和研究对象的风险和负担，并努力寻找一个可接受的中间模型。科学技术的应用要符合伦理标准和法律规范，科学家要肩负起对自然和人类负责的社会责任。

干细胞研究中的许多不良事件都是由于缺乏有效的伦理监督。在巨大利益的驱使下，为了尽快投放市场，很多干细胞的临床试验会缩水，带来实质性的风险。因此，干细胞的临床研究必须严格遵守相应的伦理标准，加强对研究环节的监管已成为当前最紧迫的工作。黄禹锡和小鲍方晴子的伦理事件给了我们沉重的一课。虽然干细胞的前景良好，但在干细胞的临床研究中仍需要严格的质量控制管理，以避免违反伦理原则的行为。《人类胚胎干细胞研究伦理指南(草案)》第19条规定:“有必要建立和完善生物伦理委员会的审查、监测和评估机制。”从事人类干细胞研究的相关机构应积极接受伦理审查和监督，以实现促进医学知识和尊重人格之间的最佳平衡。只有在正确的伦理监督下的医学进步才能最大限度地造福人类。

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中国干细胞临床研究面临的主要伦理问题

因为《执业医师法》允许医院进行实验性治疗，但对干细胞临床治疗的应用和监管没有明确规定，导致我国干细胞临床应用监管“真空”，使患者面临很大风险。2007年，原国家食品药品监督管理局全面暂停干细胞药物的评价。2009年，原卫生部将干细胞技术列为“三级医疗技术”，这意味着它“涉及重大伦理问题，其安全性和有效性仍需通过标准化临床试验进一步验证”，并发布指令要求，如果干细胞用于临床治疗，必须得到原卫生部的相应批准。2012年1月，原卫生部下令停止所有未经批准并备案的干细胞临床研究项目。到目前为止，我国干细胞的临床研究几乎完全停止。

2015年8月，原国家卫生计生委、国家食品药品监督管理局联合发布《干细胞临床研究管理办法(试行)》，要求临床干细胞研究必须遵循科学、规范、公开、伦理的原则，充分保障受试者权益，并要求机构伦理委员会对干细胞临床研究进行独立的伦理审查。有了严格的管理规定，干细胞临床研究最终可以按照法律、法规和程序进行，但仍然面临许多伦理问题。

3.1干细胞的来源

干细胞可以从婴儿脐带、脐带血和成人组织(如骨髓)中获得，但最有争议的干细胞来源是胚胎干细胞。胚胎干细胞的主要来源包括:体外受精用于治疗不孕后留下的早期胚胎；体细胞核移植技术产生的早期胚胎和选择性停止发育的早期胚胎。这三种胚胎干细胞都涉及到一个敏感的问题:人类胚胎是否是生命，是否应该受到尊重。此外，无论干细胞来源如何，提取时都要遵守相关技术要求和伦理规则，并向相关部门备案，在使用过程中和使用后尽可能妥善处理和保存剩余胚胎。只有在伦理审查的监督下进行干细胞的临床研究，才是探索干细胞治疗某些慢性病和遗传病的有效方法。

3.2干细胞临床研究的有效性和安全性

干细胞的临床研究类似于药物的临床试验。虽然干细胞具有不同于传统药物的特点，但在临床应用过程中需要保证治疗的安全性。只有医疗机构充分评价了所提出的临床研究设计的科学性，确认了研究设计的科学合理性，才能更好地研究其有效性和科学价值。干细胞的有效性关系到干细胞提取的质量和后期的临床应用技术。干细胞的提取、制备、冷冻保存和回收过程，以及研究人员的操作技术，都会对干细胞的质量产生影响[14]，因此应对技术的操作进行严格的管理。干细胞运作的细微差异可能会带来细胞活性的显著差异。因此，干细胞临床试验研究方案的制定也应严格遵守相应的操作指南和伦理规范，尽量让更多有经验的研究人员和临床医生操作，以保证试验的有效进行，避免因外部因素判断干细胞疗效的偏差。

干细胞移植后的安全性也需要注意[15]。考虑受试者的安全、健康状况和权益，必须比考虑社会整体利益和获取科学知识更重要，这样才能使受试者的利益最大化，尽可能避免大于最小的风险(常规体检风险)。干细胞移植后的肿瘤形成问题也是伦理学关注的焦点。因为干细胞具有无限增殖的特性，移植后很有可能形成肿瘤，造成不良后果[16]。因此，从干细胞的早期提取和应用到后期的安全性和有效性评价，都必须在相关部门严格的质量控制管理下进行。因此，《干细胞临床试验研究管理办法(试行)》规定，在提交干细胞临床试验研究申请前，应当提交干细胞制备的相关材料、供体和受试者的筛选标准和知情同意样本、临床研究的安全性评价、相应的治疗措施、临床试验研究计划、研究人员手册、主要研究人员简历等。必须提交给相应的道德委员会进行审查。对项目进行伦理审查，确保捐赠者和受试者的合法权益。

3.3干细胞研究过程中的利益冲突

干细胞技术研究具有巨大的商业机会和经济效益，许多利益相关者，如研究人员、投资者和管理者，形成了尖锐的冲突[17]。当利益受到影响时，相关人员可能无法履行其专业和人道主义义务。比如出于研究目的招募受试者，在知情同意书中故意将测试告知为治疗，将免费测试项目描述为对受试者的补偿，从而误导招募者。招募受试者应出于科学原因，受试者应尽可能包括能够反映年龄、性别和民族多样性的不同群体，以便研究结果能够广泛应用于所有相关群体。

《干细胞临床试验研究管理办法(试行)》规定，一期、二期、三期干细胞的临床研究仍处于人体实验研究阶段，不得向受试者收取任何费用。由于参与干细胞临床试验的研究人员主要负责保护受试者，因此有必要加强他们的道德素养，以确保临床试验的合理化和可持续性，并帮助医学更好地应用于临床实践。

3.4受试者的知情同意

正确实施知情同意在干细胞的临床研究中起着重要作用[18]。保护和尊重准受试者同意参与研究的自决权，严格执行知情同意程序，防止使用诱导、欺骗、胁迫(包括变相胁迫)等不正当手段招募受试者。虽然医学研究的主要目的是产生新的知识和技术，但这一目标永远不会超出个别研究对象的权益。科学的发展和社会的价值和利益不能以个人健康为代价。只有将受试者的风险降至最低，才是伦理原则上可接受的。

中国在《人类胚胎干细胞研究伦理指导原则》中指出，“研究者应当在实验前以准确、清晰、通俗的语言，如实告知受试者实验的预定目的、可能产生的后果和风险”。受试者必须充分了解他们在干细胞试验中可能的益处和风险，并自由决定是否参与试验，不接受任何强迫行为。受试者应明确表示，干细胞移植后可能不会真正退出研究，因为干细胞一旦植入，就不能再取出。研究人员不应夸大疗效，对受试者进行临床试验给予任何形式的补偿，但应详细解释，并尊重移植受试者的知情同意权。

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干细胞在临床治疗中的应用是世界前沿科学技术之一，关系到国家和民族的兴衰。干细胞的临床研究必须严格遵守相应的伦理标准，加强对研究环节的监管已成为当前最紧迫的工作。本文对干细胞临床研究的伦理地位进行了探讨，并对干细胞临床研究中的伦理问题进行了反思，以期为干细胞临床研究的规范化提供方向。

同时，由于国际政治的复杂性，中国等发展中国家的干细胞临床试验容易受到一些发达国家的干扰和压制，不利于全球医学进步。此外，目前包括中国在内的全球医学伦理体系主要由西方思想主导。因此，形成符合我国国情、传统文化和社会伦理的医学研究伦理体系，是我国未来干细胞临床研究的重要内容。

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