电视剧主要讲的是一群农村知识分子去城市创业的故事。赵军在剧中扮演于天龙医生。他毕业于中医学院，在农村开了一家中医诊所。
阎学晶饰演于天龙的初恋情人高美凤，她也是一家诊所的医生。当年，由于母亲的反对，她和爱人分手，嫁给了这个村子的农民艾武装。然而婚后丈夫酗酒赌博，她就离开了家庭，一个人去了城里生活。
饰演艾武装，高美凤的丈夫，妻子和儿子因酗酒而分居。最后，在大家的劝说下，她决定重新生活，开始在村子周围表演二重唱，为儿子挣学费。
张永祥饰演高宇，一位刚从报社退休的老编辑。他热情善良，经常帮助他的朋友高美凤，经常向村里有困难的村民伸出援手。
何茵在剧中扮演女上司刘晶。在遇到于天龙后，她被于天龙高超的医疗技能和奉献精神所感动。得知于天龙仍然单身后，她立即开始了自己的激情追求。最后，他被于天龙委婉地拒绝了，他的心属于他。
黄漫饰演高美凤的妹妹高美连，受到女上司刘晶的青睐。经过专业训练和包装，她成为了选美冠军。
《城市里的局外人》中，有很多性格各异、想法各异、辛勤劳作的农村人，他们在相识、交往的过程中不断展现出当代农村人的淳朴与真诚。
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