SDV 【中心监查】系列十四||中国SDV实用工具和在临床试验管理中的作用

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为企业和个人提供研究设计、程序开发、测试管理和数据管理方面的培训、咨询和管理服务。

中国十大SDV工具于2018年推出，这些工具在嵌入SMP管理培训计划和中心管理手册时进行了更新。

介绍SDV方法、工具和基于风险的SDV策略在临床试验中的应用。

QRM是基于临床试验中风险质量管理的理念，可以说是深入人心，也可以说是只听说没用过。其实我们一直在用，只是国内用的不好。在中国的临床试验领域，有一种资源极度浪费的感觉。行业监管机构认为，SDV的目的是完全消除数据不一致造成的不真实风险，因此中国制药行业试图通过采用100%SDV来消除风险，而不管全球顶级企业采用八种类型的部分SDV和基于风险监管的战略。

我们已经介绍了什么是监控，这不同于通常的理解。监控不是Monitor进行的监控，而是整个研究所采取的监控和检查，主管的级别只是其中之一。

基于风险的监管意味着可以将关键资源分配给关键流程，以确保关键数据的100%准确性。中国的100%SDV意味着，而且只能通过现场考察和人工检查，这导致极高的人工成本和极低的效率。大部分经验丰富的注册机构缺乏培训、咨询和管理支持的能力，甚至认为监管是SDV过时和过时的认知。现场监督包括SDV，占试验费用的30%。在高成本下，由ECOG和NHSNIH开发的远程监管、集中监管和基于风险的监管，以及从非商业试验中探索出来的思路，被FDA和EMA推广到所有临床试验中，管理提前了一步，成为解决问题最简单、最根本的策略:培训。

中国临床试验行业的老手们一直认为这是不可行的，但他们还是不得不承认，虽然他们认为研究人员很忙，不积极，甚至XX的一些行为，但最终的数据质量必须由研究人员来补救。基于科研人员工作的完成是解决问题的唯一手段，不管特殊的外交政策，他们的管理视角是大家公认的:监控不是保证质量的手段。第一时间做正确的事是最重要的保证，也是最节约成本的策略，这是我们最后都要面对和解决的。

所以FDA和ICH会认真说明不是现场监管。坐在会议室里一脸严肃的讲幻灯片就是培训和监督。电话、邮件、传真、微信、短信都是培训和监管手段。

现场检查同时涉及很多工作，不仅仅是SDV。根据国际公认的规范，CRA实际上负责两件事，即绩效和合规，即确认研究中心的绩效符合合同预期，以及研究和实施GCP计划和所有符合法律法规的系统。作为一个测试经理，我们应该洞察一切。虽然FDA和EMA的具体表述略有不同，但都是主体保护和数据完整性。因此，虽然SDV只是监管手段之一(由于缺乏系统的工具，它可能是中国唯一的手段)，但这个目标不能忘记。

没有看过前面文章的读者可以从下面的图片了解背景。

关于性能，我们在上一篇文章中已经介绍过了。这里我们用一个简单的图给非VIP用户介绍一下(有些非VIP用户会从朋友圈看到这篇文章)

性能矩阵列表简述如下。

100%SDV带来的最严重的后果是，简单的数据验证对质量管理体系、性能和课题保护没有任何帮助，甚至有些数据在逻辑和数据上是一致的，这并不意味着测试遵循规定，花费太多时间，不能在研究中心做更多的事情。怎么处理？

根据中国的行业知识，如果100%的SDV不实施会怎么样？

这意味着如果法律法规认为你的投标方职责不到位，你将受到严厉处罚，投标方不敢承担这样的后果。实际上，FDA发现不超过3%的数据，NIH/ECOG发现100%SDV后有1%的数据需要修正，对主要分析指标几乎没有影响。这意味着100%SDV与基于风险的质量管理没有直接关系。

CFDA和业界共同推荐100%SDV，机构也会认为100%SDV的质量无法保证。其实这是没有意义的。如果100%SDV发现一个问题，真正的问题是无法补救的，也就是说质量已经产生了，监管手段只是发现，并不能解决这个问题。如果CAPA能被纠正，那深入学习就太可怕了。所以第三方检验、监督检验不能直接改变质量。只有制定具体的预防措施，进一步防止失误，质量才会发生变化。那么问题来了。老油条认为研究人员不会进入油和盐。如果是这样的话，做这些事情有意义吗？

因此，这种观点是不正确的。

2011年8月，FDA基于风险监管指引，同年EMA吸收。基于这种认知理念，结合ECOG和NIH的成熟措施，积极引导企业放弃100%SDV手段，转而将更多关键资源放在基于风险的SDV上，不是说SDV不重要。只是说明把宝贵的时间和精力放在关键的流程和活动上，真的是很有意义的，导致了不可改变的防错。

集中检查，浓缩(我们在以前的文章中用不同的语言描述过)，如下:

-检查GCP合规性

-检查方案的符合性，并确定方案违反和偏离的原因(参见与编码相关的文章，参见上一篇关于PD/PV编码的推送文章)

-确定脱落率高或低的原因

-检查设备、设施、操作方法、程序和人员使用是否正确

-确认员工的培训和工作表现是否符合预期，并检查是否有任何变化

-识别系统缺陷并提供解决方案

-欺诈的识别

-检查数据质量

SDV集中监管的手段是什么？

与手工工作不同，它不限于单个主题流程，而是从自动化数据流程和整体角度进行分析。经过程序分析，可以识别关键数据问题，供医疗检查员、检查员、数据管理员和统计分析师共同识别，可以有效地找出需要监控的中心和注意要点。这些都是基于远程监控和电子数据系统化。美国虽然采用了电子病历，可以远程监控，但是总有一些问题，需要在确认问题后现场检查确认。

基于风险管理理念的这一流程和活动识别以及资源分配非常重要，因为审计人员可以直接进入主题，而不是手动检查所有内容、捡芝麻丢西瓜、查看细节并忽略整体，也不需要100%的SDV才能发现。此外，有些CRA人可能无法将问题作为一个整体来看待，而且书面文件也无法得到管理层的确认。仅仅用CRA含糊其辞的话来破坏审计报告是不可能保证质量的。所以，CRA的大部分低端公司就是发推广费，催他们入团，领表格，仅此而已。和我们上一篇文章介绍的专业风格完全不同。

集中监管有什么好处？

-系统误差容易捕捉。当然需要数据管理工具。请清楚地看到，它不是EDC用来分析数据趋势和方案违规的数据捕获工具。大多数国内EDC制造商和CTMS制造商分不清什么是数据管理工具，什么是数据捕获工具，就像业内许多人分不清同样的原因，即“监测计划”不适合审计人员。

-数据错误、遗漏、不一致可以通过前前后后的查看、软件提示、各种手段找到，而不是依靠CRA的人造物体:肉眼。人眼和人眼的差距真的是天壤之别。

-通过系统的分析工具可以识别出难以追捕的高科技诈骗手段，如下图所示。数据总是在某个中值上下稳定波动，比如血压，总是在118，123，117，122范围内。肉眼不会有问题。一旦这些数据全部被中央电子数据管理软件拉出来，这些问题就会在后台进行分析，提示集中的风险。在少数情况下，有数百篇关于集中监控的文章。为什么有些大咖读者不先看？

-中心属性和性能矩阵，可以制作趋势图，轻松找到筛选失败率高、违反入组、上报登录延迟的中心。以上是FDA推荐的列表，后面会单独一篇文章介绍，是国外已经成熟使用的表格矩阵列表。

-自动检查可以定期提交到数据库，无需访问中心。其实国外企业最简单的数据管理软件都可以实现基本功能，比如发报表查询周，漏访，表单，查询等等。这就是这些算术逻辑的含义。

-CRA到达现场时不需要浏览所有数据，因此它可以有足够的时间直接查看问题需要关注的区域。

-CRA有更多时间确认GCP合规问题，检查相关流程，并通过演示对话和回答问题提供更多实际培训。

-CRA更高效地访问研究中心，可以将更多的专业时间花在有意义的流程上，以确保关键数据的生成满足需求。

关于关键数据和关键流程，我们再次使用简单的表格来描述:

根据规定，原文如下。

-主要疗效数据，

-纳入/排除标准，

-病史和用药史，

-体检/生命体征，

-访问日期，

-不良事件。

-合并用药，以及

-参与者已进入临床研究的记录和知情同意日期。这些主题已经详细介绍过了，在上面的文章中将不再重复。

从下图中，我们可以清楚地发现，与非100%SDV和随机SDV相比，100%SDV没有太大意义。

其他SDV手段有触发、目标和部分，这将在我们的下一篇文章和国际SDV工具中详细介绍。详见文末推送计划。

综上所述，国外所有监测方法如下:

看完世界上国外同行做的方法不要羡慕。首先，我们没有系统支持。第二，我们没有法律法规。我们曾经用过，以后也会用到，只是要一直研究。接下来，我们将介绍中国十大SDV法宝，供大家参考。

记得我之前介绍过真正的考试管理吗？我说实验管理其实分为实验绩效管理和数据管理。我们所有的目标都是CRF诚信，但流程标准化、高低效率、成本控制是我们在经营企业或回报企业老板时必须解决的绩效标准。也是我们存在的价值。

与此同时，我还在丁香园分享了一个幻灯片，由GCP解释。事实上，这一切都是为了数据管理。同行业的一些新人仍然感到震惊，他们说GCP是如何进行数据管理的。我介绍说我在外企几年后才懂这个，最后因为看外国文学突然懂了。法律法规其实是落后的，指导者会总结实践，而真正的新管理策略是发表文献，一定要保持高度的重视，定期阅读，这样才能自然的从中积累认知。

在外企，从来没看懂这么多关键文件，怎么理顺思路。还在读文献的时候，有一位大师整理了一下思路，做了一个列表，把文档分为三类:病人管理、TMF、监控文件，即主题文件、关键文件、管理文件。

建立清晰的思维，看到一个文件，就可以自动分类。最后，理顺了工作，建立了清晰的文档管理系统。加上质量管理体系和SOP体系，目前管理了1200多份文件，思路可以“相对”清晰。

正式开始介绍我们今天要讲的国产SDV工具。毕竟要解决当前的问题，活着比什么都重要。

1表格-93119研究流程图

根据计划，项目经理制定具体的流程图，可以指导CRA在考察研究中心时形成思维导图，在考察数据流和措施时有清晰的思路，明确哪些关键流程和具体操作。应该尽量简洁。如果比较复杂，不如直接看方案。

提醒:为每个受试者的所有随访建立数据点，这呼应了美国食品和药物管理局基于风险监测的精神——为每个随访进行的检查、可能的安全性监测和主要疗效终点的判断

2 FORM-73301研究事件跟踪表

主体遗漏关键事件的，应当予以登记。与FORM-93119研究流程图(确认有效和合格病例)的应用不同，需要检查遗漏的PD进行随访，是否适合纳入完整病例进行有效性分析，为下一步决策提供依据。

提醒:响应FDA风险监测精神，确认受试者漏检以判断严重程度(因AE漏检？治疗无效？)

3表格-73409主题预约提醒表格

对于那些需要随访的人，以及那些需要预约的人，CRA将根据中心的现状和已经筛查和登记的人制定具体的随访计划。提醒科研人员工作。你可能会问为什么CRC不这么做。这个问题问得好。当时我们没有CRC，现在有了。产业链的生态链越来越长，质量越来越低，成本越来越高，效率越来越低，沟通管理越来越麻烦。我真不知道这个该死的服务有什么好的。偷懒贵的离谱。

可以根据项目特点和研究现状细化成不同的中文表格，便于扩展和应用。

提醒:是否安排在同一天，是否需要提前开药，是否需要做额外检查，都要经过CRC和SUB-I确认。

4-1表格-73423患者日程表-个人专业水平

订日历，我在外企的时候，其实做了一个简单的表格，一行一行的做。后来发现这种形式更有价值，可以根据自身情况进行更微观的管理，方便华润和CRA的具体工作。科目可以分三个阶段，方便分段管理，但要注意及时更新，否则容易出现问题，比如上周的筛选期，这周进组的科目，表格应该不会错。

一些CRA和首相害怕使用这种形式，以免出错。

放映周期安排

入境期限安排

跟进期

4-2表格-73426患者预约日历

对于工作量大或者新手的人来说，这种形式比较好理解，但是不能一个中心适合很多科目，否则会很累，会产生很多练习册。

5表格-93308研究招聘计划进展+主题代码+知情同意书签署日志

建立招聘计划，上一个审核周期的绩效，EV分析，以便进行更新管理。同时，避免受试者的代码和姓名之间的问题，并登记知情同意书的签署，以便于检查。

注:受试者的个人身份信息仅供主管使用，文件应加密。

6表格-73469严重不良事件报告局部放电报告伦理数据提交年度报告跟踪表格

年度报告取决于伦理批准的日期。每个中心对严重不良事件报告有不同的要求，如会议审查、归档和快速审查。你交费吗？工作时，要保证道德规范的地位，这是非常重要的基础。

提醒:尤其是SAE，符合目前的评审要求，这意味着二次跟踪。

7表格-93419主题状态摘要

工作完成后，作为审核员，你是保荐人的代表，也是唯一能够接触到被试私人信息的人。因此，您可以注册此信息，但您必须非常小心，不要将其保存在赞助商人员可以进入的任何公共场所，并确保此数据仅用于监控目的，不作为TMF存档，也不与公司共享。

这张图会让你付出很多努力，但它会给你带来巨大的荣耀和智慧。要知道，中国没有电子病历，远程监控是不可能的。外国人习惯于提供这些，所以项目经理总是告诉我，pooq，你去工地旅行。好像是外企给我报销跑腿的费用，不得不感恩。我们要算的是，我一天只有8个小时，如何创造最大效益？

只要一心想着自己的工作而不是嘲笑别人，就一定有解决的办法。所以最后还是不厌其烦的用这个表格注册了。而且我被“骗”了，某中心的考卷是我上次看到的版本。这些研究人员其实很努力，喜欢重写病历，重印测试单，但绝对不是假的。我喜欢它们，所以我在检查的时候会带着这些锅。

一个CRA，世界上所谓的X CRO，说话很难听。GTM通过电子邮件向我们发送需要解释的问题，我们的外国企业申请人可以在办公室回答这些问题。外包CRA在公开场合讽刺地说，如果我们不去网站，我们会回答问题，要么是欺诈，要么是不负责任。CRA是一个非常悲哀的圈子，用某种手段踩着别人，试图表现出自己低劣的质量意识。

因此，我们的外国公司几乎从未与这些CRO同行分享过这种工具。当然，当时身边聪明人太多了，就像现在。谁会做这么麻烦的事？努力也没意思~

幸运的是，总有人愿意做这些辛苦的工作。

8表格列表-93418研究中心

在SDV结束和其他监测工作结束后，我们肯定需要给中心一份绩效评估报告，这也是跟进函最直接相关的内容，甚至可以同等使用。

如果你连续几天去几个中心，你就会知道这个表格的价值。晚上回酒店，当天就可以出门。一直有好人嘲讽，说你为什么不去网站做SDV，回答问题。事实上，具有混合CRA资质的人会去中心发誓说，对于研究人员来说，这是一种愚蠢的工作方式，对于期望和思考综合利用时间、节省差事和做更全面的工作，甚至应用远程监控概念的员工来说，这是一种愚蠢的工作方式。

提醒:如果头脑清醒，可以现场整理，和研究人员说清楚，和PI说清楚，解决大部分问题。毕竟有什么问题可以马上说清楚，对方就知道怎么做了。尤其是所有优秀的员工，都是用汗水和努力浇灌的。这种形式意味着很多额外的努力。