【王楚楚】UCCVS2019，王楚秋：肥大型心肌病的基因检测和遗传咨询。

2019年3月27日至30日，第15届国际心脏病学和心血管外科大会(UCCVS)在土耳其安塔利亚隆重举行。当地时间3月28日，土耳其心脏健康基金会(HHFT)和长城国际心脏医学会议(GW-ICC)举行了2次联合论坛专题讨论会，以肥厚型心肌病为主题进行交流和共享。

郑州大学第一附属医院董建增教授带队，郑州大学生命科学学院王秋副教授、郑州大学第一附属医院赵晓燕教授、徐家伟教授、陶海龙教授四人应邀在该联合论坛发表学术演讲。

中外专家照片

会上，郑州大学生命科学学院王秋副教授以《肥厚型心肌病的基因检测和遗传咨询》为题展开了阐述。

王楚秋副教授发表了讲话

非后型心肌病(HCM)是一种常见的单基因常染色体显性遗传性心脏病，发病率约为1/500，具有临床表现多样性和家族聚集性，是35岁以下人群心源性猝死(SCD)的最常见原因。

目前分子遗传学研究表明，HCM由于编码肌肉小节结构蛋白的基因突变，50% ~ 60%的患者能够检测到明显的致病性基因突变。目前发现，至少有27个编码的心肌肌小节粗、微近似结构蛋白、Z盘蛋白的基因与HCM发病(1400个突变点)有关。超过99%的HCM患者的基因突变发生在8个核心基因上：MYH7、MYBPC3、TNNT2、TPM1、MYL2、MYL3、TNNI3和ACTC1。其中-肌球蛋白重链(MYH7)基因突变、肌球蛋白结合蛋白C (MYBPC3)突变是最常见的两种致病性基因突变。但是，在临床诊断HCM时，还必须考虑其他遗传性或非遗传性疾病，如Danon病、Noonan综合征和Fabry病。

随着第二代测序技术在HCM相关领域的广泛应用，基因检测在疾病早期诊断、治疗及预后方面的作用越来越明显。推荐所有HCM患者的直系亲属都要接受基因检测。基因检测阳性的预测因素包括年龄45岁、最大实壁厚度20毫米、HCM家族史、SCD家族史、无高血压等。

基因检测是一个多阶段的过程(图1)，对检测结果的判断要非常仔细和慎重，必要时要重新解释。图2显示了家族史为阴性的被诊断为HCM的6岁少年。智者组测序发现，先证者中有LAMP2突变，经过基因鉴定后发现是新生变异(称为de novo)。这种变异会改变LAMP2 mRNA的剪接，导致Exon 8的位移和提前终止，但这种变异并不存在于公开的基因变异数据库中。我们把这种变异归类为牙病性变异。

图1。HCM基因检测程序

图2。达能病病例

HCM是常染色体显性遗传，患者的所有后代都有50%的遗传概率。新生突变和种系嵌合现象在HCM中很少发生。如图3所示，在先证者(用箭头表示)基因检测中发现了牙病性基因变异。图3(A)圈闭的亲戚各有50%的概率携带在先证者身上发现的相同致病基因。这些亲戚没有被识别或有发展成HCM的危险。建议对这些亲属进行纵向临床检查，评估临床疾病的表现。

图3(B)是级联过滤的结果。圆圈包围的“HCM”表示两个亲戚携带致病性变异基因，有HCM风险，需要进行长期临床检查。相反，被圈起来的(-)表示该亲戚不携带致病基因，对本人和后代没有HCM危险，无需进行长期临床检查。

图3。预测性基因筛查

根据美国医学遗传学和基因组学(ACMG)指南，遗传变异可分为五种亚型：牙病性、可能的牙病性、不确定性、可能的阳性和阳性。由于“意思不明确”变异的牙病性并不完全清楚，检查人员应在报告中指出，有必要进行后续研究，包括家庭分离检查，以解释变异的含义。

家庭分离检查有助于确认“意义不明确(VUS)”是否引发疾病。在图4(A)中，箭头所示的先证人是VUS()，可以通过测试其他家族(黑色符号)来确定是否有突变基因。在这个家族中，突变基因与疾病分离，在其他三个亲属之间共存。在图4(B)中，在预认证者(箭头标记)中发现的变异不会与疾病分离，因为它们不存在于患病亲属(标记源)中。假设这种亲属HCM的诊断是正确的，就可以看出这种变异不会在家庭系统中引起HCM。

图4。家庭分离检查

最后，王楚秋副教授总结说，基因检测可以为患者和家属提供宝贵的信息，在HCM患者管理中应予以考虑。基因检查需要专家来操作，以便正确解释结果。

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