【生物帮】Cell:癌细胞中的端粒不缩水的新解说

日期：2014-09-30

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摘要：在2014年9月25日发表的《Cell》杂志上发表的研究中，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院肿瘤生物学副教授罗杰格林伯格博士和他的同事解释了癌细胞借用Telomerey维持的过程之一获得无限寿命的机制。

维持染色体末端(即端粒)，是细胞不断分裂的必要特征，也是人类癌症的一个标志。“端粒和鞋带两端的塑料帽很像，它们保护DNA末端免受磨损，” 宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的肿瘤生物学副教授罗杰·格林伯格博士说。发表于2014年9月25日的《Cell》杂志上的一项研究中，他和他的同事描述了一种机制，即癌细胞如何借用端粒维持的过程之一来获得无限的寿命。

在大多数肿瘤细胞类型中，由称为端粒酶的特定的酶增加重复的端粒DNA序列到染色体末端，使得端粒保持不变。癌细胞也可以使用第二种方法达到永生的目的，即涉及以DNA修复为基础的机制，其名为端粒替代延长(简称为ALT)。一般情况下，癌细胞可借用任何一种类型的端粒维持机制来获得长生。总而言之，大约15%的癌症中使用ALT过程延长端粒，但某些类型的癌症使用ALT的时间高达为40〜50%。

新研究中的格林伯格的共同作者为Nam Woo Cho和Robert L. DILLEY，这两个人都是他实验室的博士生，以及宾夕法尼亚大学的生物学副教授迈克尔A·蓝普森。格林伯格也是艾布拉姆森家庭癌症研究所的一名副研究员以及BRCA的Basser研究中心的基础科学主任。

钓鱼记

该研究组表明，DNA断裂会触发DNA修复蛋白(如乳腺癌抑制蛋白BRCA2)采取行动，以及其它辅助蛋白，即附着在受损DNA片段上的蛋白质。这些蛋白延长DNA，使得它能够搜索端粒DNA的互补序列。乳腺癌是与BRCA1和BRCA2基因的突变有关，以及参与BRCA相关通路的几个基因突变也与乳腺癌的易感性相关。乳腺癌和卵巢癌都与涉及这些BRCA和其他相关蛋白的DNA修复系统故障有关联。

“这个修复过程会触发端粒的移动和聚集，就像鱼被垂钓者卷起来一样，” 格林伯格解释说。“损坏的端粒使用不同染色体上的端粒——同源端粒——作为修复模板。”实际上，在癌细胞中，它们使用使用ALT来修复端粒，该研究组通过成像集合在一起的这些端粒簇，来可视化这个过程。

“我们对于这个数据感到非常的兴奋，因为它为端粒修复机制和思考BRCA依赖和独立DNA重组的方式提供了一个新的见解，”他说。“但是，随着越来越多的研究，就提出越来越多的问题。”

该研究组想找到参与ALT过程的其他蛋白，和寻找小分子药物靶向癌细胞中的这种端粒维持机制，能够选择性地杀死使用ALT的癌症类型。

原文摘要：

Nam Woo Cho, Robert L. Dilley, Michael A. Lampson, Roger A. Greenberg

Telomere length maintenance is a requisite feature of cellular immortalization and a hallmark of human cancer. While most human cancers express telomerase activity, ∼10%–15% employ a recombination-dependent telomere maintenance pathway known as alternative lengthening of telomeres (ALT) that is characterized by multitelomere clusters and associated promyelocytic leukemia protein bodies. Here, we show that a DNA double-strand break (DSB) response at ALT telomeres triggers long-range movement and clustering between chromosome termini, resulting in homology-directed telomere synthesis. Damaged telomeres initiate increased random surveillance of nuclear space before displaying rapid directional movement and association with recipient telomeres over micron-range distances. This phenomenon required Rad51 and the Hop2-Mnd1 heterodimer, which are essential for homologous chromosome synapsis during meiosis. These findings implicate a specialized homology searching mechanism in ALT-dependent telomere maintenance and provide a molecular basis underlying the preference for recombination between nonsister telomeres during ALT.

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