细菌吞噬生存 论文解读-吞噬细胞的抗菌机理及细菌逃避策略——吞噬小体的形成与成熟

特异性吞噬细胞如巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞是唯一能吞噬大颗粒(≥0.5μm)的细胞。病原体的内化和随后的消除是先天免疫应答的关键，并促进抗原呈递和获得性免疫的发展。吞噬后，微生物和细胞外液被包裹在液泡或来源于质膜的吞噬体中。由于新生吞噬细胞膜及其内含物是无害的，必须经过剧烈的转化才能获得与自然免疫相关的杀菌和降解特性。这种被称为吞噬细胞成熟的转化是通过严格安排的融合和分裂事件来完成的(图1)。因此，有效的吞噬作用需要两个成分:颗粒的内化和吞噬细胞的成熟。

虽然大多数细菌被吞噬细胞成功地内化和清除，但一些病原体已经开发出干扰内化和/或成熟的生存策略。了解这些病原体绕过和利用免疫反应的机制将有助于预防和治疗由这些病原体引起的感染。

图1|吞噬作用的成熟阶段。不同的成熟阶段——早期(a)、中期(b)和晚期(c)吞噬体——最终形成吞噬体(d)。在成熟过程中，吞噬体获得各种水解酶，并经历由V-ATPase引起的质子泵作用引起的进行性酸化。EEA1，早期内体抗原1；ESCRT，运输所需的体内分类化合物；HOPS，同工型蛋白质分类；LAMP，溶酶体相关膜蛋白；LBPA，溶菌酶二磷酸；PI(3)P，磷脂酰肌醇-3-磷酸；MHCII，主要组织相容性复合体ⅱ；RILP，溶酶体蛋白与Rab相互作用。

吞噬体形成

微生物和吞噬细胞之间的相互作用可以是直接的，病原体相关分子(如表面碳水化合物、肽聚糖或脂蛋白)可以被模式识别受体识别，或者可以由调理素间接介导。调理素是宿主因子如免疫球蛋白G(IgG)和补体级联的一种成分，附着在病原体表面，获得吞噬受体如Fcγ RS和补体受体3(CR3)识别的构象。暴露于多价配体诱导这些受体在膜平面上聚集，并通过Src家族激酶2引发其细胞质免疫受体的酪氨酸活化基序(ITAM)磷酸化。ITAM磷酸化招募和激活酪氨酸激酶SYK，然后磷酸化各种底物。尚不清楚SYK激活后的过程是否以吞噬颗粒结束。肌动蛋白的重塑无疑是伪足延伸所必需的，在FcγR的情况下，聚合作用由Rac1和/或Rac2和细胞分裂控制蛋白42(CdC42)驱动。鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)负责RAC和Cdc42激活的特征是有争议的。相反，一般认为下游效应物，如Wiskott-Aldrich综合征蛋白，与肌动蛋白相关蛋白2/3(Arp2/3)相互作用并激活，在FC γ R启动的吞噬作用过程中积极参与肌动蛋白聚合，在CR3介导的吞噬作用中，透明相关的Forin Dia1(也称之为SHRIF 1)被认为启动肌动蛋白丝的成核和伸长。

在吞噬过程中，磷脂酰肌醇也在肌动蛋白的重塑中起重要作用。磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸和磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸都聚集在颗粒的接触位置，对肌动蛋白组装的开始和结束时间起重要作用。虽然磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸对于驱动伪足形成的初始聚合是必需的，但其转化为磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸似乎是伪足延伸和吞噬作用关闭所必需的，至少部分是通过肌球蛋白X11的募集。磷脂酶A和D对其他磷脂的代谢对于成功的吞噬作用也是必要的，尽管所涉及的确切产物和机制尚未完全解决。在吞噬大颗粒或多颗粒的过程中，相当数量的膜被内化，细胞需要补偿表面积的损失。矛盾的是，电容测量显示质膜表面实际上在吞噬过程中增加了。这是由于吞噬部位心内膜的局部胞吐。RAB和ADP核糖基化因子(Arf)GTPase被认为在引导和束缚心内膜细胞器形成吞噬细胞中起重要作用，而SNARE蛋白(可溶性NSF附着蛋白受体蛋白)，包括囊泡相关膜蛋白3(VAMP3)和VAMP7，支持融合反应。

吞噬细胞成熟

吞噬细胞关闭后立即开始成熟，甚至在吞噬细胞关闭前。吞噬体从表面膜脱落后，依次与早期内体、晚期内体和溶酶体融合。尚不清楚传入膜是否与预先存在的液泡完全融合，或者是否涉及“接触并运行”事件，这两种情况都可能发生。在任何情况下，吞噬细胞膜的重塑都伴随着其管腔组成的快速变化，成为一个高度酸性、氧化和降解的环境。图1显示了吞噬溶酶体的形成步骤，这是成熟的末期。

参考文献:吞噬细胞的抗菌机制和细菌逃避策略