hbeag NA经治后HBeAg阴性慢乙肝患者能停药吗？

编者按:我们都知道，NA治疗的慢性乙型肝炎患者，HBsAg清除率极低，停药后复发率高。我国《慢性乙型肝炎防治指南》指出，对HBeG阳性的慢性乙型肝炎患者进行na治疗后应延长疗程，而对HBeG阴性的慢性乙型肝炎患者进行NA治疗后，建议在HBsAg消失且无法检测到HBV DNA后停止随访。所以很多专家不建议治疗后停用NA，认为应该长期服用。2019年美国肝脏协会最新研究证实，HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者接受NA治疗后，HBsAg清除率较低，NA停药后复发率较高。同时，有资料证明停用NA后复发的患者，使用PEG IFNα后仍可追求临床治愈。本文将与大家分享HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者在NA治疗后的HBsAg清除情况。

随访3年后，HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的HBsAg清除率仍然很低:多伦多STOP研究结果1

多伦多STOP研究的初步研究结果2最近发表在GUT上，其中包括接受ETV/TDF治疗≥1年并获得病毒学抑制的慢性乙型肝炎患者。按2:1随机分为两组:停止或继续进行72周的钠治疗。戒断组符合下列标准之一者再培训:HBeAg血清学逆转；HBV脱氧核糖核酸> 2000国际单位/毫升，alt > 600iu国际单位/毫升；HBV DNA >2000 IU/mL，ALT >5×ULN连续2次就诊；；HBV脱氧核糖核酸> 2000国际单位/毫升和200国际单位/毫升6-8周；HBV脱氧核糖核酸> 20000国际单位/毫升后，连续两次访问至少相隔4周。停药后72周，两组中疾病持续缓解的患者被评估为病毒学或生化复发，38%的患者需要重新治疗。31%的患者出现谷丙转氨酶> 10ULN，16%的患者出现谷丙转氨酶> 5ULN。停药对病人不好。

研究结果

随后，健成列姆教授的团队将在之前的RCT研究中停止或继续接受钠离子治疗72周的患者纳入前瞻性随访研究。评估再治疗率、乙肝表面抗原清除率和乙肝表面抗原下降率。

本研究的中位随访时间为148周，58%的患者在随访结束时接受了再治疗。经过12周的随访，累计再治疗率呈线性上升趋势。随访结束时，乙肝表面抗原清除率仅为4%，较低。停止或再次接受钠治疗的患者的乙型肝炎表面抗原水平几乎没有下降，两组患者的乙型肝炎表面抗原下降率均较低。

经过12周的随访，停止服用核苷类药物的患者的累积再治疗率呈线性增加

停止或再次接受钠治疗的患者的乙型肝炎表面抗原下降率较低

肝炎发作常见于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，HBsAg清除率极少3。

香港中文大学消化疾病研究所及消化疾病重点实验室的黄丽虹教授在香港进行了一项全港性回顾性观察队列研究。根据2000年1月至2017年12月NA治疗的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的临床资料分析及报告制度。在这些患者中，钠治疗中断超过3个月，肝炎发作被定义为ALT >2ULN。

肝炎发作和再治疗在停止钠治疗的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者中很常见。只有10名无肝硬化患者和1%的肝硬化患者清除了乙型肝炎表面抗原。因此，停止NA治疗后，HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者肝炎发作和再治疗率高，而HBsAg清除率低。

HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者停止抗病毒治疗后的治疗指标

HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者在停药后复发，经聚乙二醇干扰素α治疗后仍可获得临床治愈。4

印度新德里肝胆科学研究所的卡兰·库马尔(Karan Kumar)教授的团队纳入了HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，这些患者接受了长期的钠治疗，符合钠停药的规则，并在活检中排除了肝纤维化> F2或LSM >8的患者。中位随访时间为NA停药后96周。临床复发患者用聚乙二醇干扰素α治疗48周。

其中，118例HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，37.3%在6个月内出现临床复发。na巩固治疗5.5年以上患者的临床复发率明显低于NA巩固治疗患者(p < 0.05)

不同钠治疗时间的临床复发率

发现NA停药后复发的慢性乙型肝炎患者的HBsAg清除率明显高于NA停药后未复发和未治疗的患者。因此，HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者在停止钠治疗后复发，在使用聚乙二醇干扰素α后仍可寻求临床治愈。

每组中乙型肝炎表面抗原水平不同的人数

聚乙二醇干扰素α在停药后巩固了治疗组和非复发组的乙肝表面抗原清除率。

摘要

中国有大量接受核苷类药物治疗的患者，所有患者都希望安全停药。虽然指南中有关于核苷类药物治疗患者停药的建议，但我们发现对于HBeG阳性患者，建议延长疗程以防止复发，而HBeG阴性患者应考虑仅在获得HBsAg清除后停止用药。但我们发现NA治疗的HBsAg清除率很低，降低HBsAg水平的能力也很低，无法安全停药。

参考文献:

[1] Liem KS，Moazen B，Fung SK，等. HBsAg阴性慢性乙型肝炎患者在核苷(酸)类似物停药后3年随访期间，HBsAg丢失率仍然较低:多伦多停止研究的结果.AASLD2019。摘要(海报457)

[2] Liem KS，Fung S，Wong DK，等.慢性乙型肝炎患者停用核苷(酸)类似物后有限的持续反应:一项随机对照试验(多伦多STOP研究)的结果[J].勇气。2019年12月；68(12):2206-2213.

[3]黄国良，袁BW，回VWK，等. HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者停止NA治疗后，常见肝炎发作，但极少出现HBsAg血清清除.AASLD2019。摘要(海报474)

[4]库马尔·K，沙林·SK，夏尔马·MK，等.研究聚乙二醇干扰素HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者停止核苷类似物治疗后的疗效:临床试验.政府识别号:NCT03123653。AASLD2019。摘要(海报480)