风湿性血管炎 当类风湿关节炎患者发生血管炎时……

现就类风湿血管炎的危险因素、临床特征、病理生理学和治疗进展作一综述。

演讲者|刘艳波赵刘金霞襄垣

来源|刘向圆风湿病免疫之家

类风湿性关节炎(RA)是一种以炎性多关节炎为特征的系统性自身免疫性疾病。约70%的患者可能有关节外表现，其中类风湿性血管炎(RV)是一种罕见且严重的并发症，发病率从1%到5%不等，5年死亡率高达40%，中位生存期仅为32个月。

近20年来，随着RA治疗的规范化，RV的发病率明显下降，但其严重程度和高死亡率仍值得临床医生重视。本文就轮状病毒的危险因素、临床特征、病理生理及治疗进展进行综述。

一个

危险因素

类风湿关节炎并发血管炎的危险因素包括环境和遗传因素。在一定的遗传背景下，环境因素诱发特异性免疫反应，相互作用，相互关联，最终导致RV的发生。

环境因素

男性、严重的关节疾病、高滴度的炎性标志物和一些自身抗体的存在，包括高滴度的类风湿因子(RF)、抗核抗体(ANA)和抗CCP抗体，与类风湿关节炎的关节外表现有关。吸烟是报告最多的环境因素，它不仅是类风湿关节炎的易感因素，也是类风湿关节炎并发血管炎的独立危险因素。

类风湿结节患者系统性血管炎的发病率非常高。Turesson C等发现90%的RV患者同时存在类风湿结节，很多吸烟的RA患者会在早期出现类风湿结节。吸烟可引起非特异性血管损伤，诱导成纤维细胞释放促炎性细胞因子。吸烟还与HLA-DRB1共享表位(SE)基因相互作用，诱导类风湿特异性免疫反应(特别是抗CCP)，最终导致全身炎症和血管炎。

此外，由于轮状病毒可在流感疫苗接种后发生，病原体可能在促进轮状病毒的发展中起作用。

遗传因素

类风湿性关节炎是一种全身炎症性疾病，有大量证据表明遗传因素在类风湿性关节炎的病因中起着重要作用。人类白细胞抗原-DR基因是核心，人类白细胞抗原-DR4和人类白细胞抗原-DR1与类风湿关节炎的发病机制有关，但只有人类白细胞抗原-DR4与类风湿关节炎的关节外表现有关。HLA-DRB1*04基因型患者的RV发生率显著增加。HLA-C3等位基因也与RV的发病机制有关，与人类白细胞抗原C(HLA-C)对CD28- T细胞上免疫球蛋白样受体的作用有关，后者参与ra关节外表现的发病机制。

2

临床特征

RV多发生于病史较长的患者，尤其是有10年以上RA病史的患者。它可以发生在疾病的任何阶段，通常预后不良。虽然RA多见于女性，但重度RV多见于男性。从临床角度来看，患者往往有严重的关节损伤等关节外表现。

RV明显与类风湿结节的存在有关，很多RV患者都有类风湿结节。血清标志物(包括C反应蛋白、血沉、贫血和血小板增多)升高与血管炎有关。脉管炎可影响全身所有血管床，包括脑血管、肠系膜和冠状动脉等。，临床表现多样。

严重的皮肤血管炎，包括坏疽和缺血性溃疡。类风湿关节炎患者高滴度射频、抗CCP、冷冻球蛋白阳性和低补体血症的发生率很高，需要密切监测。

RA腿部溃疡往往有轻微外伤史，潜在血管炎会加重损伤。然而，溃疡的程度和寿命也受到许多因素的影响，包括动脉闭塞、持续创伤、水肿、长期使用糖皮质激素和吸烟。在这类患者中，不建议使用强有力的免疫抑制剂、高剂量激素和抗肿瘤坏死因子-α治疗。

神经病，40%-50%的RV患者可出现临床血管炎性神经病，涉及周围神经、中枢神经、自主神经和肌肉等。周围神经病最常见。系统性血管炎患者可能有多发性神经炎。但很多RA患者的周围神经病变不是血管炎引起的，而是局部神经压迫和糖尿病引起的。

类风湿性关节炎的单神经病最初是四肢麻木，随后是针灸和肌无力。一开始是不对称，后来发展成对称，有时还伴有皮疹。在诊断出血管炎相关的神经病变后，患者的存活率显著下降。

内脏血管炎可涉及多种内脏血管。累及冠状动脉，炎症破坏血管内皮，导致RA患者缺血性心脏病发病率比普通人高2-3倍，还可出现心肌心包炎、充血性心力衰竭、心肌梗死；大脑动脉受累可出现短暂性脑缺血发作、晕厥和癫痫性惊厥；当涉及肾动脉时，可能会发生肾衰竭。

但与结节性多动脉炎不同:RA患者为寡免疫复合物肾小球肾炎，其特点是动脉和毛细血管内免疫复合物沉积，中度动脉和肾小球内免疫损伤轻微；临床上，约10%的RV患者有胃肠道受累。脉管炎可引起胃、小肠和结肠溃疡、穿孔、出血和腹膜炎，患者可能没有症状或只有轻微的症状或体征。

此外，RV还可影响角膜和巩膜，表现为巩膜炎和角膜溃疡。发现右心室患者合并心脏受累、肢体坏疽、肠出血穿孔和多发性神经炎，提示血管疾病严重、广泛，预后差。

三

病理生理学

RV常累及中小血管，与结节性多动脉炎有许多共同之处，包括常累及周围神经，引起多发性神经炎及皮肤、胃肠道等器官，但很少引起微血管瘤。慢性炎症在全身器官受累中起主要作用。轮状病毒循环免疫复合物水平明显升高。此外，神经内分泌因子与炎症反应的相互作用在诱导血管炎症中起着重要的调节作用。

射频和抗CCP抗体射频和抗CCP抗体与类风湿关节炎患者关节损伤和关节外表现的进展有关。最近的研究评估了抗CCP抗体在系统性血管炎中的诊断价值。与无血管炎的RA患者相比，RV患者的抗CCP抗体阳性率明显较高，RF和CCP水平也明显高于后者，证明炎症免疫反应在RV发病中起重要作用，免疫复合物沉积易导致小血管炎症和器官损伤。

A(色粒蛋白A (CgA) CgA是一种长度为49-kDa的酸性多肽，储存在肾上腺素能神经元的致密分泌颗粒中，与儿茶酚胺等神经肽的产生、运输、储存和释放有关。在类风湿关节炎患者中，血液中降钙素基因相关肽的浓度与可溶性肿瘤坏死因子-α显著相关，证明神经内分泌与炎症途径相关。

最近的研究证明，降钙素基因相关肽不仅在类风湿关节炎患者中显著增加，而且可以作为关节外表现(包括RV)的早期预测因子。类风湿关节炎血清可抑制肿瘤坏死因子-α作用于微血管内皮细胞表达ICAM-1和释放单核细胞趋化蛋白-1/CCL2，但这些抑制作用可被降钙素基因相关肽抗体抵消。这证实了降钙素基因相关肽在类风湿性关节炎的发病机制中起着关键作用，并可能在诱导血管炎症中起着重要的调节作用，但目前很少报道CgA与类风湿性关节炎的相关性。

此外，内皮细胞HLA-DQ和IL-1а表达上调，CD28- T细胞扩增导致血管内皮广泛激活，内皮祖细胞数量和功能异常影响内皮修复，这些都在RV的发病机制中起重要作用。

四

对待

目前RV主要是经验性治疗。从研究报告和临床经验来看，建议使用环磷酰胺和大剂量糖皮质激素。除此之外，DMARDS还要持续使用。近年来，生物制剂的出现为轮状病毒的治疗带来了新的曙光。

然而，有许多报道称这些药物可诱发RV，这在治疗上提出了矛盾的观点。

传统治疗，20多年前发现静脉注射环磷酰胺和大剂量甲基强的松龙治疗早期RV非常有效。使用这两种药物的RV患者不仅能有效缓解血管炎引起的肢体溃疡、神经病变等症状，而且复发率低，严重并发症少，甚至死亡率明显低于未治疗组。经验表明，对于血管炎引起的周围神经病，环磷酰胺可以在几个月内缓解神经性疼痛，改善神经功能。

抗肿瘤坏死因子(TNF-α)治疗TNF-α是血管炎发病过程中最重要的细胞因子之一。对于抗风湿药物无效的RA患者，TNF拮抗剂可以缓解症状，减缓关节损伤，抑制功能丧失等。这些药物对各种血管炎和多发性肌炎皮肌炎有效。

但临床试验中有诱导RV的报道，因此其对血管炎的治疗作用仍有争议。

有许多报道称抗肿瘤坏死因子治疗轮状病毒有效。一项回顾性研究包括9名法国难治性右心室患者，他们使用了大剂量糖皮质激素(平均泼尼松剂量为29.6毫克/天)和CTX(累积剂量为8.4克)。抗TNF药物治疗6个月后，6例缓解，1例失败，2例因副作用停药，泼尼松平均剂量降至11.2 mg/d。

然而，一些研究发现，在法国的2707名类风湿关节炎患者中，440人接受了抗肿瘤坏死因子治疗，其中6人出现血管炎(1.3%)，高于未接受抗肿瘤坏死因子治疗的0.5%。

作者认为抗TNF治疗的患者病情严重，报道的抗风湿药物与疾病并发症的相关性容易与疾病本身的严重程度混淆。当然，我们不排除药物本身通过特定的机制导致某些器官参与，进一步的研究将对我们的治疗起到指导作用。

抗CD20单克隆抗体CD20是B细胞表面的特异性标记，是一种32-35kDa的磷脂蛋白。在B细胞除祖细胞和浆细胞外的所有发育分化阶段均有表达，在B细胞表面起钙通道作用。它通过调节跨膜钙流量在调节B细胞的增殖和分化中起重要作用。

静脉注射免疫球蛋白研究证实，静脉注射免疫球蛋白对抗中性粒细胞抗体阳性的系统性血管炎有效，22例患者中有13例在应用免疫球蛋白6个月后可完全缓解。对RV患者也有效。一名69岁女性类风湿关节炎患者并发血管炎引起的右下肢溃疡。当其他治疗严重影响伤口愈合时，静脉注射免疫球蛋白后溃疡愈合，类风湿关节炎血清学指标也明显改善。因为这种药物不良反应少，对于不能耐受其他药物的RV患者可以尝试。更广泛深入的研究需要确认其疗效。

抗动脉粥样硬化药物RV的治疗应考虑高危并发症，尤其是心血管疾病。在各种类型的血管炎中，动脉粥样硬化的进程明显加快，糖尿病和高血压在血管炎中非常常见。其病理生理机制包括:氧化增强、T细胞持续激活、抑制T细胞减少、自身抗体。长期使用糖皮质激素会影响脂蛋白代谢，增加胰岛素抵抗和钠潴留，从而导致高血压。细胞毒性药物和甲氨蝶呤增加同型半胱氨酸浓度，肾功能损害、持续性蛋白尿和C反应蛋白水平升高都是血管炎患者心血管疾病的危险因素。

这些结果表明，右心室患者有较高的心脑血管疾病(心肌梗死、中风)风险，因此建议使用ACEI/ARB和他汀类药物。

结论

RV是ra的罕见并发症，但它严重影响患者的生活质量和预期寿命。经过有效的疾病治疗，并发症可以明显减少。病理生理机制尚不清楚，遗传和环境因素，尤其是吸烟，对易感人群的发病有很大影响。

RV的治疗包括:糖皮质激素、细胞毒性药物，尤其是环磷酰胺；同时应用ACEI/阿糖胞苷和他汀类药物可有效预防心脑血管并发症。静脉注射免疫球蛋白、细胞因子拮抗剂以及对B细胞和T细胞的治疗需要进一步研究。