高草酸尿症 Alnylam公司宣布开发1型原发性高草酸尿症治疗药物

编译/沈玉强

Alnylam制药有限公司是专注于RNA干扰(RNAi)药物治疗开发的领先公司。该公司宣布选择ALN-GO1作为开发的候选药物，这是一种针对乙醇酸氧化酶(GO)的RNA干扰(RNAi)疗法，也称为羟基酸氧化酶1(HAO1)，用于治疗原发性1型高草酸尿症(PH1)。

PH1是一种非常罕见的孤儿病，由一种肝脏基因突变引起，会导致草酸盐生成过多，草酸钙肾结石病理性堆积，从而造成不可修复的肾脏损害。这些患者中大约80%在30岁之前患有晚期肾病。PH1尚未被批准用于药物治疗。

在今年9月3日至5日于布鲁塞尔举行的欧洲儿科肾脏病学会(ESPN)第48届年会上，Alnylam公司报告的候选开发药物ALN-GO1的新临床前数据显示，在PH1动物模型中，HAO1的信使RNA(mRNA)99%被沉默，尿草酸盐的平均值98%降低。基于这些数据和对PH1疾病未满足的需求，公司正在加快ALN-GO1的开发时间表，计划在2015年底提交临床试验申请(CTA)，然后在2016年初开始一期临床试验。候选药物ALN-GO1采用Alnylam公司专有的增强稳定性化学-N-乙酰半乳糖胺-小干扰RNA(ESC-GalNAc-siRNA)的偶联技术平台。这种RNAi疗法是一种经临床验证的技术方法，可以使皮下注射具有高度持久的有效效果和广泛的治疗指标。

“我们相信ALN-GO1已经展示了一种真正创新的技术来治疗PH1，这是一种极其罕见的疾病，需求量很大，而且没有药物批准。我们的临床前研究已经证明了其强大的药理作用，包括在非人灵长类动物中高达99%的HAO1mRNA沉默和在PH1动物模型中高达98%的尿草酸盐减少。我们选择了我们的候选开发药物ALN-GO1，这是一种稳定性增强的化学物质-N-乙酰半乳糖胺-小干扰核糖核酸(ESC-GalNAc-siRNA)缀合物，它使皮下注射具有有效和高度持久的沉默靶基因的效果和广泛的治疗指数，”Alnylam研究和开发高级副总裁雷切尔·迈耶斯博士说。“根据我们正在进行的ESC-GalNAc结合药物的人体(临床)试验，我们认为ALN-GO1有可能每月或可能每季度进行一次皮下给药，并且具有良好的耐受性。基于对PH1疾病未满足的需求和我们相信的未来技术，我们正在加速ALN-GO1发展计划。目前，我们预计在2015年底提交临床试验申请，并在2016年初开始一期临床试验。”

“PH1是一种罕见的疾病，全球每百万人中有6到7人受到影响。这种毁灭性的疾病，通常在儿童早期诊断，是由肝脏草酸降解失败引起的，会导致草酸过量产生，损伤器官，在婴儿期或25岁前导致肾衰竭。因为它还没有被批准用于药物治疗，PH1疾病代表了一个主要的未满足的医疗需求。一旦肾功能受损，进行性和系统性的草酸盐产生会导致严重的疾病和死亡，只有肝肾移植是唯一的治疗选择。”萨利-安妮·胡尔顿医学博士，伯明翰儿童医院国家卫生服务部儿科肾脏病顾问和临床主任，皇家儿科和儿童健康学会成员，皇家内科医师学会成员，说:“像ALN-GO1这样的药物在临床试验中的潜在进展对PH1疾病患者及其家人意义重大。作为一名医生，这种非手术治疗改变这种毁灭性疾病的过程的潜力令我深受鼓舞。

在ESPN会议上报道的ALN-GO1新的临床前研究结果表明，AlN-Go1对小鼠、大鼠和非人灵长类动物(NPH)的HAO1基因具有有效的和剂量依赖性的持久沉默作用。在野生动物中，HAO1(基因)的沉默导致血清乙醇酸浓度的剂量相关增加。在患有PH1疾病的小鼠和大鼠中，注射ALN-GO1导致尿草酸盐浓度显著降低，并且草酸盐浓度降低与mRNA沉默之间基本上存在一对一的相关性。在每周皮下注射一次的PH1大鼠模型中，注射ALN-GO1导致平均尿草酸盐减少98%。一项正在进行的对非人灵长类动物(NHP)的研究证明，ALN-GO1中99%的HAO1 mRNA被沉默，血清乙醇酸水平增加了4倍。在NHP的研究实验中，单剂量注射的ALN-GO1的持久效力支持了该药物在人体试验中的应用

1型原发性高草酸尿症

PH1是一种常染色体隐性乙醛酸代谢疾病。该染色体上的AGXT基因(编码肝脏过氧化物酶体中的丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶(AGT))的突变削弱了肝脏对乙醛酸的解毒作用，导致过量的草酸产生。PH1患者过量的草酸不能被肾脏完全排出，导致常见肾结石的形成，并在肾脏和尿路沉积草酸钙晶体。草酸对肾小管的毒性、肾脏内的钙沉积和方解石引起的肾功能障碍共同作用导致肾脏损伤。肾功能的损害加重了疾病，因为草酸会释放到循环系统，导致骨骼、眼睛、皮肤、心脏和中枢神经系统的积聚和结晶，从而导致严重的疾病和死亡。约50%的患者会在15岁前出现肾衰竭，80%的患者会在30岁前进入肾病晚期。

目前治疗选择非常有限。即使肝肾器官联合移植已经成功，但这仍然是一个危险的过程，具有器官获取的局限性。由于乙醇酸氧化酶(GO)作用于AGT酶的上游，将乙醇酸氧化为乙醛酸，人类遗传学研究表明，GO酶的缺失突变会导致尿液乙醇酸含量增加20倍，并伴有正常的草酸盐水平和正常的肾功能。在小鼠实验中，GO酶基因缺失伴随AGXT基因突变的遗传特性完全阻止了PH1的发生。这些人类和小鼠的遗传数据强烈表明，通过沉默HAO1基因来降低GO酶的表达可以阻断破坏性的乙醛酸产生途径，并安全地降低PH1患者的草酸盐负荷。

关于钙铝酸盐共轭物和胚胎干细胞-钙铝酸盐共轭物

GalNAc-siRNA缀合物是Alnylam的专有递送技术平台，旨在通过去唾液酸糖蛋白受体的吸收将RNAi治疗药物递送至肝细胞。Alnylam的增强稳定性化学(ESC)-GalNAc-偶联物技术使皮下注射具有增强的效价和持久性以及广泛的治疗指标，该技术正被包括临床开发项目在内的许多Alnylam基因医学项目所采用。

关于RNA干扰(RNAi)

RNA干扰是一场生物学革命，代表了对基因在细胞中如何转换的理解的突破，是药物发现和开发的全新技术。它的发现被宣布为“每十年左右发生一次的重大科学突破”，也代表了生物学和药物发现领域最有前途和发展最快的前沿之一，并于2006年获得诺贝尔生理学或医学奖。RNAi是从植物到哺乳动物的生物中基因沉默的自然过程。利用我们细胞中的这种自然生物过程，RNAi，一种主要的新药疗法，即将问世。小干扰RNA(siRNA)分子介导RNAi过程，构成Alnylam公司的RNAi治疗药物平台。通过特异性基因的强沉默来靶向致病基因，可以防止致病蛋白的产生。RNAi药物疗法有可能以一种全新的基本方式治疗疾病。

关于阿尼兰制药公司

Alnylam是一家基于RNAi开发新药的生物制药公司。该公司正在领导将RNAi(药物治疗)转化为一类创新药物。Alnylam的临床实验RNAi药物治疗专注于三个战略治疗领域(STArs):基因医学，针对罕见疾病拥有广泛的RNAi治疗药物生产线；心血管和代谢性疾病方面，有心血管和代谢性疾病领域医疗需求未得到满足的RNAi治疗性药物产品线，肝脏表达的疾病靶点经过遗传学验证；还有肝脏感染，拥有RNAi药物治疗产品线，解决肝脏感染疾病带来的重大全球健康挑战。2015年初，Alnylam推出了“Alnylam2020”指导计划，将RNAi治疗药物作为一种全新的创新药物进行开发和商业化。Alnylam公司成立于2002年，总部位于马萨诸塞州剑桥市。如需了解更多关于阿奈拉姆临床试验药物产品线的信息，请访问www.alnylam.com。

原始链接:

http://www . check孤儿. org/news/alnylam-accelerate-development-of-AlN-go1-a-皮下给药-研究-RNAi-治疗-治疗-原发性-高草酸尿-1型-pp

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