开关女孩 科学家找到决定性别的“开关”，删了就能“男变女”

小时候在一本科普书上看到，红鲷鱼群只有一条公鱼。当这条雄鱼离开群体时，群体中的一条雌鱼会慢慢变成一条雄鱼。哇，这在我还是小蛋糕的时候就震撼了我的心。性别怎么会这么重要？

本周发表在《科学》杂志上的一项研究动摇了我的世界观。原来，在生理和性别的十字路口，矗立着一个只有500个碱基长的“垃圾基因”！

这项研究来自英国弗朗西斯·克里克研究所罗宾·洛弗尔·贝吉教授的团队，研究人员发现了一种神奇的增强剂

直接作用于最重要的性别决定蛋白基因Sox9的Enh13，只要去掉这个不编码任何蛋白质的“垃圾基因”，基因组变成XY雄性小鼠，就会发育成一个具有完整女性生殖器的“女性”！[1]

两只老鼠都有女性生殖器，但是猜猜哪个是XY，哪个是XX？

罗宾·洛弗尔-贝吉教授对“性别是怎么来的”这个问题有100%的发言权。1991年，他的团队在哺乳动物的Y染色体上发现了性别决定基因SRY。该基因编码的蛋白质被称为性别决定簇Y蛋白(SRY)，也称为睾丸决定簇(TDF)。看这个蛋白质的名字，会影响睾丸等男性生殖器的形成。

事实上，在早期的发育过程中，关于性别的部分非常模糊，那些细胞具有性别分化的潜能，可能会长成睾丸或子宫。如果不干涉发育过程，所有的胚胎其实都会长成雌性，世界上就只有女孩了。

作为转录因子，SRY在调节Sox9中起着最重要的作用。Sox9通过与一系列下游基因的相互作用，直接控制男性发育的启动，即男性生殖器的出现。在人类中，由Sox9杂合性缺失引起的疾病被称为丘脑发育不良，70%的男性(XY)患者表现出女性特征[3，4]。

罗宾·洛弗尔教授-徽章

在这个过程中，有很多“垃圾基因”在起作用。

在所有的DNA中，编码蛋白质的DNA实际上只占2%，剩下的98%似乎不起作用。很长一段时间，科学家们都搞不清楚这些DNA是干什么用的，所以就称之为“垃圾基因”。当然，现在我们知道这些非编码DNA也有自己的位置。例如，我们今天要讨论的增强子是一个增加基因转录频率的DNA序列。

在整个基因组中，大约有100万个增强子调节着近21000个基因[5]。按照这个比例，Sox9一定有很多“支持者”，分布在200万个碱基对之间[7]。

为了找到最有效的一个，Robin Lovell-Badge教授和他的同事利用多种测序技术对胚胎发育早期的基因进行了筛选，从no到16再到1，并鉴定出唯一的必需基因。

这个DNA的名字叫Enh13，很小，只有557bp长，离Sox9很远，相隔50多万个碱基对。就是这么小的基因，居然决定了性别是“男”还是“女”！

研究人员试图从XY小鼠胚胎中敲除Enh13，惊讶地发现Sox9蛋白水平下降到正常水平的25%以下！这个水平让研究人员猜测，这些XY鼠长大后可能会变成“小姑娘”[6]！

果然，长成老鼠之后，XY鼠和XX鼠简直傻的无法区分。它们不仅有一个外生殖器的样子，而且体内还有一套女性生殖器官！

缺少Enh13的XY小鼠长出了完整的子宫和卵巢...

特别重要的是要强调，

Enh13

在哺乳动物中相当保守，与许多与性别发育相关的转录因子有结合位点。我们有理由认为，Enh13在人类发展中也发挥着如此关键的作用。

罗宾·洛弗尔-佩奇教授说:“我们首次证明了改变DNA的非编码区可以逆转性别。”“我们认为Enh13可能与人类性别发展障碍有关，并可用于帮助诊断这些病例。”

他还说，人类至少有一半的发育障碍的遗传原因是未知的，对这类患者的分析主要集中在编码基因上，而忽略了非编码基因。

第一作者尼赞·戈宁博士也说，一个单一的增强剂就能控制性别这样一个极其重要的事件，这是不可思议的。

现在看来我们要研究一下98%的“垃圾基因”里隐藏着什么宝藏了~