生物制品批签发 《生物制品批签发管理办法》相关问题解读

1.什么是批量发行？

批签发是指国家药品监管部门为保证疫苗等生物制品的安全性和有效性，在每批产品上市前，由指定的药品检验机构进行检验、检验和签发的监督管理行为。这种做法是疫苗等生物制品国际监管中的常见做法，被世界卫生组织列为各国政府监管疫苗生物制品的关键职能之一。自2001年12月起，我国批量发行了白喉、百日咳、破伤风、卡介苗、脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗、重组乙肝疫苗等五种计划免疫疫苗。自2006年1月1日起，所有疫苗分批发放。2008年1月，所有血液制品已纳入批量发放管理。与世界上其他疫苗生产国相比，我国疫苗的批量发行具有企业数量、疫苗品种、发行批次数量和受众数量等诸多特点。批量发行任务很重。仅2016年，中国就批量发放疫苗51个品种、3590个批次、64628.5万人。

2.《办法》修订的背景是什么？

自2004年7月实施现行《生物制品批量发放管理办法》(以下简称《办法》)以来，在规范企业生产、提高产品质量、促进行业有序发展方面发挥了重要作用。然而，从近年来的实践来看，随着生物制品行业的快速发展和药品监管体制改革的深入，现行《办法》的相关要求已不能完全适应批量发行工作。主要问题如下:一是批量发放的抽样主体、送样责任、发放流程不详细；二是总局、省局、检验部门和批签发机构的职责分工不明确；第三，任务时限不具体；第四，没有规定紧急情况下疫苗批量发放的特殊处理。为了加强批量发行管理，总局于2016年开始修订《办法》。通过对国内外生物制品生产企业、地方药品监管机构、疾病预防控制机构和行业组织等社会各界的深入调查和公开征求意见，并结合生物制品行业发展和监管的实际，对《办法》进行了再次修订。本办法已经部长办公会议审议通过，将于2018年2月1日起正式实施。

3.《办法》主要修改了哪些内容？

新《办法》共分总则、批量发证机构确定、批量发证申请、审查、检验发证、复审、信息披露、法律责任和补充规定八章，共49条，比现行《办法》多12条。主要修改包括:

一是批量发放工作流程进一步细化。产品批量发行的申请程序得到细化和完善，增加了主动沟通、问题处理和风险管理的处理要求，明确强调批量发行机构在工作中应积极开展现场核查。

二是进一步明确了批量发行相关单位的职责。明确总局、省局、中心检验所、验证中心等批签发机构的职责，规定批签发过程中发现产品质量风险、企业生产缺陷甚至违法违规行为时各单位的工作衔接、处理原则和反馈方式，解决了批签发过程中发现重大产品缺陷后，因部门职责不明确导致处理滞后、被动响应的问题。

三是批签发申请人主体责任进一步强化。明确企业对批量发放产品的质量和申请材料、记录、数据的真实性负责；申报的批量发放数据必须由企业质量授权人审核发放，并在质量授权人等关键岗位人员变动时主动上报；企业应主动说明申报批量产品所涉及的质量、技术、监督等方面的变化；同时明确企业要主动查找原因，分批召回销毁产品。

四是批量发行时限进一步明确。明确规定批量发放时限的启动、暂停、恢复、完成或终止等主要节点，增加突发公共卫生事件应急处理、不可抗力等特殊情况下批量发放工作的处理要求。

五是批量发行机构管理进一步加强。明确了批签发机构的申报程序、考核要求和权限，增加和加强了监管部门和批签发机构或人员在未依法履行职责或失职时的法律责任。

六是批量发行透明度进一步提高。增加“第六章信息披露”一章，明确批量发行信息系统管理和信息披露的要求。公众和批量发行申请人可以通过信息系统查询已完成批量发行的产品(包括批量发行失败的产品)的批量发行进度、发行结论和批量发行结论。

4.哪些产品需要批量发行？

根据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例，中国食品药品监督管理局(以下简称食品药品监督管理局)规定的疫苗制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂和其他生物制品，应当在每批产品上市销售或者进口前通过批签发审查。未批量发行的产品不得上市销售或进口。

5.批量发行申请的主体和责任是什么？

批量发行申请人应为持有药品批准证书的境内外制药企业。境外制药企业应授权其在中国的办事处或企业法人代理批量发行。每批产品上市前，批量发行申请人应主动申请批量发行，依法履行批量发行活动中的法律义务，保证申报批量发行产品的可靠质量和申请材料、工艺记录、检验数据、样品的真实性。

6.批量发证机构有哪些？批量发行的业务范围是什么？

批签发机构及其负责批签发的品种由食品药品监督管理局根据批签发工作的需要和检验机构的考核确定。目前，国内批次检验机构包括中国食品药品监督管理局研究院(以下简称中国药品监督管理局研究院)、北京市药品监督管理局研究所、上海市食品药品监督管理局研究所、广东省药品监督管理局研究所、湖北省药品监督管理局检验研究所、四川省食品药品监督管理局研究所、吉林省药品监督管理局研究所、甘肃省药品监督管理局研究所。

对于疫苗批量发放，中心检验所可以自主发放所有疫苗品种。7个省级药品检验机构负责对指定地区企业疫苗产品无菌、异常毒性等指定项目进行检验，并将结果报送中国人民检察院。除上述指定项目外，上海市药品检验所自2013年4月9日起，可在指定区域内独立发放申请人分批申报的流感疫苗。

对于血液制品的批量签发，中央检验所可以自主签发所有血液制品，7家省级药品检验机构可以自主签发指定地区企业的血液制品和从相应辖区口岸进口的人血白蛋白制品。目前，用于血源筛查的体外诊断试剂由中央检验所分批发放。7家省级药品检验机构负责批量发放和管理:北京市药品检验所:北京、天津、河北、山西、内蒙古自治区上海市食品药品检验所:上海、山东、江苏、浙江吉林市药品检验所:黑龙江、吉林、辽宁湖北省药品监督检验所:湖北、安徽、江西、河南广东省药品检验所:广东、湖南、福建、海南四川省食品药品检验所:重庆、四川、云南、贵州、 广西壮族自治区、西藏自治区甘肃医药检验研究院:陕西、甘肃、宁夏回族自治区、青海、新疆维吾尔自治区

7.成为批量发行机构需要满足哪些条件？

根据批签发工作需要，食品药品监督管理局应当及时公布新批签发机构和现有批签发机构扩大批签发品种的选择标准和条件。申请成为批量发证机构的药品检验机构应当符合遴选标准和条件的要求，并通过中国人民检察院的能力评估和考核。根据评估结果，食品药品监督管理总局确定由药品检验机构承担相应品种的批量签发工作，或者为已设立的批量签发机构扩大品种的批量签发范围。

8.新批准的生物制品如何申请批量发放？

首次申请批签发新批准生物制品前，批签发申请人应向中心检验机构提交相关材料，并在批签发信息管理系统中申请登记备案。如果相关信息符合要求，中央检验院将在10日内完成申请品种在批量发行信息管理系统中的注册确认。企业和产品信息将输入到批量发放系统中，系统将指定负责该产品批量发放的组织。批量发料申请人可以用钥匙登录批量发料系统，按要求在系统中填写批量发料申请表，然后正式申请具体批量产品的批量发料。

9.如何批量发样产品？

批量签发申请人应当持《生物制品批量签发申请表》向省级食品药品监督管理部门或者其指定的抽样机构提交抽样申请，抽样人员应当在5日内组织现场抽样，并对抽样产品进行封存。批量发行申请人应当在规定的条件下将密封样本送交批量发行机构进行批量发行登记，并按照本办法第十五条和第十六条的规定提交批量发行申请材料。省级食品药品监督管理部门负责组织本地区生产或进口的批签发产品的抽样工作，确定相对固定的抽样机构和人员并在批签发机构备案，定期对抽样机构和人员进行培训，并对抽样工作进行监督和指导。

10.批量发放的具体工作形式是什么？

《办法》规定，批量发放可以通过数据审核的方式进行，也可以采用数据审核和抽查相结合的方式进行，并可以根据需要进行现场核查。生物制品批签发的审查检验标准应当是食品药品监督管理局批准的药品注册标准，并符合《中华人民共和国药典》的要求。批签发机构可以对药典规定并经总局批准的注册标准中的任何检验项目进行检验，也可以根据监管工作的需要对其他具体项目进行检验。对于不同的品种，由中心检验所负责组织论证批签发方式、检验项目和检验比例，各批签发机构按照确定的批签发方式和检验要求进行检验。

11.批次检验项目和检验比例如何确定？

在特定品种的批量发行过程中，批量发行机构可以根据该品种的技术成熟度和质量控制以及之前的批量发行情况进行综合评价，动态调整该品种的检验项目和检验频次。批签发产品出现不合格项后，批签发机构应增加后续批产品相应项的检验频次。批签发机构应根据批签发申请人以往的质量管理情况、相应品种的工艺成熟度和产品质量的稳定性，对申报批签发的产品进行不同比例的现场验证，并可根据需要取样检验。

12.所有物品都需要检验的情况有哪些？

有下列情形之一的，应当按照注册标准对产品的所有项目进行检验，连续生产的产品应当至少出具三批合格证明，方可对部分项目进行检验:

(一)经国家食品药品监督管理局批准，申请人新上市产品的批量发行；

(二)生产场地已经变更并获得批准；

(三)生产工艺已变更并获得批准；

(四)产品连续两年未申请批量发行；

(五)因违反有关法律法规，被责令停产后又被批准恢复生产的；

(六)有信息表明相应产品的质量或者质量控制可能存在潜在风险；

(七)其他需要连续三批全部检验项目的情形。

13.你如何要求发证机构的工作时限？

批签发机构应当在60日内完成疫苗产品的批签发，血源筛查用血液制品和体外诊断试剂的批签发应当在35日内完成。如需复检，批签发时限可延长检验项目的两个检验周期，并通知批签发申请人。因品种特点和检验项目需要延长批量签发期限的，应当经中国人民检察院审查确定后予以披露。需要注意的是，批量发料申请人的数据修正、现场验证、现场检查、技术评估的时间不包含在批量发料的工作时限内。因不可抗力或者突发公共卫生事件应急处理等原因，批签发机构未能在规定期限内完成批签发工作的，应当书面通知批签发申请人批签发延期的期限、原因和预计恢复时间。如确实难以完成，由中央检验院协同其他批量发证机构承担。

14.什么情况下产品不能批量发行？这些产品怎么处理？

有下列情形之一的，批签发机构不予签发该批，向批签发申请人签发生物制品不予批准通知书，并抄送批签发申请人所在地省级食品药品监督管理部门:

(一)数据审核不符合要求；

(二)样品检验不合格的；

(三)现场检查发现违反良好制造规范，存在严重缺陷的；

(四)现场检查发现产品存在系统性质量风险；

(五)批量发行申请人无正当理由未在规定期限内改正数据的；

(六)其他不符合法律法规要求的。

未批量发行的产品，由当地省级食品药品监督管理部门按照有关规定销毁。进口生物制品应当在口岸所在地食品药品监督管理部门监督下销毁，或者退回境外生产企业。批签发申请人应当同时向食品药品监督管理部门和相应的批签发机构报告销毁记录。

15.批量发行的产品安全有效吗？

批签发是企业在完成产品生产并通过自检后提交申请，由批签发机构进行审核和检查的一种监督管理行为。由于每一批产品都需要申报，而生物制品检验项目多、耗时长，为了保证产品能够及时进入市场，满足供应，国际上普遍的做法是将数据审核与实验室检验相结合，选择部分批次进行检验，而不是由批签发机构对所有批次的产品进行复检。所以批量发放是基于企业提交的申请材料和样品的真实性和可靠性，有一定的局限性，不是保证产品质量的唯一手段。产品分批次发放，即当时送检产品的申请材料和批次检验结果(如有)表明其生产合规，自检合格，质量控制指标符合药品注册标准，安全性和有效性得到保证。

企业产品批量发行后，从运输、销售、储存到临床使用的各个环节都要按照规定的要求进行操作。任何环节的任何问题都有可能影响产品质量。甚至有时由于企业工艺或产品稳定性的问题，产品效价在有效期前下降。因此，疫苗生物制品的管理是一个系统工程，批次发放、上市许可、上市后监测、实验室管理、生产销售日常监管、临床试验监管共同构成完整的国家疫苗管理体系。同时，生产企业作为产品质量的第一责任人，应承担批量产品的全生命周期管理，对产品制造、销售配送、不良反应报告等承担一切法律责任。

16.公众如何查询一批产品的批量发行结果？

批签发机构应当在对该机构签发的每批产品做出决定后7日内，公开批签发结论等信息。公众可以根据疫苗名称、批号和生产厂家名称，在批次发放机构网站上查询批次产品是否合格。批量发行机构也会披露批量发行失败的批量信息。