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ca4 前沿科技 | 中科院科学家在血管阻断剂纳米药物研究中取得进展

肿瘤缺氧是人和动物实体肿瘤的共同特征之一,可作为有效的治疗靶点。低氧敏感前药具有选择性杀死低氧细胞的潜力,从而将肿瘤低氧从选择性治疗的劣势转化为优势。但肿瘤缺氧不足会导致药物失效。因此,如果能选择性改善肿瘤缺氧,将为基于缺氧敏感前体药物的策略提供有效支持。

近年来,长春应用化学研究所的研究员、中科院的一个科研团队和唐·的研究团队致力于血管阻滞剂纳米药物的研究,尤其是聚(L-谷氨酸)接枝聚乙二醇单甲醚/康布他汀(-g-MPeg/,-NPs)。CA4是典型的血管阻滞剂。该研究小组先前的研究证实,静脉给药后,CA4-NPs主要分布在实体肿瘤的肿瘤血管周围,并可选择性破坏肿瘤血管(生物水学报,2017,53,179)。最近有报道称,CA4-NPs用于选择性增加肿瘤区域的缺氧,TPZ (Tirazamin)是一种对缺氧敏感的前药,用于治疗转移性乳腺癌(4T1肿瘤模型)(Adv Mater,2019,31,1805955)。研究小组通过小鼠体内光声成像、肿瘤组织缺氧免疫荧光染色和缺氧诱导因子-1α三种方法验证了CA4纳米粒子能诱导肿瘤缺氧。对于4T1荷瘤小鼠,当初始肿瘤体积为180mm3时,大剂量CA4-NPs联合TPZ可完全抑制肿瘤。当初始体积为500mm3时,一次给药后肿瘤可缩小至140mm3。本研究表明,血管阻滞剂纳米药物治疗可以选择性增加肿瘤部位的缺氧程度,从而使缺氧敏感前药发挥更强的疗效。血管阻滞剂和低氧敏感前药联合治疗在实体肿瘤的临床治疗中具有应用前景。

此外,研究小组在血管阻滞剂纳米药物的宿主反应方面也取得了进展。在CA4-NPs能够选择性调节血管内皮生长因子A(VEGF-A)表达的基础上,创新性的使用CA4-NPs联合索拉非尼治疗肝癌取得了显著的抑瘤效果(Acta Biomater,2019,92,229)。研究小组发现,CA4-NPs可以触发肿瘤免疫抑制的微环境,诱导巨噬细胞向M2型转化。PI3Kγ抑制剂的加入可以减少肿瘤中M2型肿瘤相关巨噬细胞的数量,使CA4-NPs和PI3Kγ抑制剂发挥协同抗肿瘤作用(Adv Sci,2019,6,1900327)。

该系列工作指出,血管阻滞剂的纳米药物具有较高的肿瘤血管靶向性,与缺氧敏感前药、血管生成抑制剂、PI3Kγ抑制剂具有协同抗肿瘤作用,为CA4-NPs的临床转化奠定了理论基础。该系列工作得到了国家自然科学基金、科技部和中国科学院的支持。

CA4纳米粒子诱导肿瘤缺氧和增强TPZ效应的治疗作用示意图

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