1111ss专题之一文总结！降低脂蛋白a的药物有哪些？哪些可以应用于临床？

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自1963年发现脂蛋白a [lipoprotein a，Lp(a)]以来，作为富含胆固醇的脂蛋白，Lp(a)水平升高与多种心脑血管疾病的关系得到了临床验证[1]。

既往研究发现升高的Lp（a）与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）类似会增加动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发病率^[2]。同时Lp（a）水平升高会导致主动脉钙化、钙化性主动脉瓣狭窄的发生率增加^[3,4]。通过降低Lp（a）水平能够减少主要心血管病事件（MACE）的发生率[5]。

基于以上证据，国内外的临床指南均指出降低Lp（a）水平在血脂管理中的重要临床价值[6-8]。近年来有关Lp（a）的研究很多，但是目前临床上仍然没有专门用于降低Lp（a）水平的药物上市，本文拟就降低Lp（a）的药物治疗进展做一综述，以期对临床有所帮助。

他汀类药物

他汀类药物对Lp（a）水平的影响目前仍存在争议。既往临床研究发现他汀类药物不仅不降低Lp（a）水平，甚至可能引起Lp（a）水平升高10%~20%，并且不同种类的他汀具有类似的升高效应[9,10]。

一项基于头对头随机对照试验的荟萃分析发现，与安慰剂组比较，他汀治疗组患者的Lp（a）水平升高了4.14mg/dl（95%CI 0.15-8.12，p=0.042）[11]。Verhoeven等人针对家族性高胆固醇血症患者进行他汀治疗2个月后发现：Lp（a）水平从基线的66.4（23.5~148.3）mg/dl增加到了97.4（24.9~160）mg/dL[12]。

基于这些发现，有学者认为他汀治疗后患者仍出现心血管事件（即所谓的残余心血管危险因素）可能与他汀引起的Lp（a）升高有关[13]。Lp（a）升高患者仍然建议使用他汀不是因为他汀能够降低Lp（a）水平，而是因为他汀能够降低心血管事件的发生率。

依折麦布

一项纳入了7项随机对照研究一共2337名患者的荟萃分析的结果提示，同安慰剂比较，依折麦布单药（10mg/日）能够降低原发性高胆固醇血症患者Lp（a）水平7.06%（95% CI：-11.95~-2.18；p=0.005）[14]。

虽然这种程度的减少幅度临床意义较少，但是提示我们临床上针对Lp（a）水平升高的患者可以考虑使用依折麦布治疗。

烟酸

30多年前已经有该药用于降低Lp（a）水平的研究，烟酸降低Lp（a）的作用机制可能与该药物能够减少肝脏cAMP的水平、减少甘油三酯水平以及增加apoB-100的降解有关[15,16]。

AIM-HIGH研究提示同安慰剂比较每日1-3g的烟酸能够降低Lp（a）水平约30%，但是在该研究中烟酸并没有降低心血管病事件的发生率，同时该研究纳入的人群平均Lp（a）水平为13.5mg/dl，并不是传统意义上的高Lp（a）水平患者[17]。同时有研究发现烟酸有增加糖尿病发生的风险。基于这些不良反应，目前不推荐烟酸用于降低Lp（a）的治疗[18]。

雌激素

心脏与雌激素/孕酮替代治疗研究（Heart and Estrogen/progestin Replacement Study）研究结果提示绝经后女性使用雌激素以及孕酮替代治疗能够降低Lp（a）水平 15%~20%，事后分析提示基线Lp（a）水平越高（55~236mg/dl）的患者降低越多[19]。

但是该疗法是否能够减少心血管病事件的发生率并没有研究。实际上激素替代疗法会使得绝经后女性心血管事件的发生率升高，这可能与其他血脂成分增加、促血栓物质增加以及炎性反应增加有关[20]。

PCSK9抑制剂

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9， PCSK9）抑制剂能够通过抑制PCSK9酶的活性来介导低密度脂蛋白胆固醇受体（LDLR）的降解[21]。

目前临床上市的有包括依洛尤单抗和阿利西尤单抗[22]。临床研究发现，这两种抗体均能够降低Lp（a）水平20%~30%，且上述两种PCSK9抑制剂均能够在降低心血管事件的发生率的同时降低Lp（a）水平[23]。PCSK9抑制剂降低Lp（a）的能力可能与抑制Lp（a）的生成有关[24]。

米泊美生

米泊美生（Mipomersen）是一种载脂蛋白B（apoB）的反义寡核苷酸抗体，其能够降低Lp（a）水平约25%，同时能够降低心血管事件的发生。

但是由于该药物的临床副反应，因此仅仅批准用于纯合子家族性高胆固醇血症患者，并不适用于常规的降脂治疗[25,26]。

洛美他派

洛美他派（Lomitapide）是微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP）的抑制剂，而MTP与apoB-100的合成有关，因此抑制MTP的合成就会使得VLDL的生成减少，进而减少LDL的产生[27]。

目前该药已经批准用于家族性高胆固醇血症患者的降脂治疗[28]。一项临床研究发现，洛美他派10mg/天能够减少Lp（a）17%，但是具体机制不详[29]。

Inclisiran

Inclisiran是针对PCSK9的一种小干扰RNA（siRNA），其能够抑制肝脏细胞PCSK9信使RNA的翻译，进而降低PCSK-9介导的LDLR的降解并且增加LDLR的重吸收[30]。

I期临床研究提示该药物临床安全性较好，同时能够降低PCSK9水平84%，LDL水平60%。II期临床研究的ORION-1研究提示该药物能够以剂量依赖的方式减少Lp（a）水平14%~25%[31]。可以看出，在降低Lp（a）水平方面，Inclisiran有类似其他PCSK9抑制剂的降低幅度。目前本药物的III期临床研究正在进行中。

针对apoA的反义寡核苷酸

IONIS-APO（a）Rx和AKCEA-APO（a）-LRx是目前分别针对载脂蛋白A（apoA）/Lp（a）的反义寡核苷酸抗体。

I期临床试验证明这两组药物均有比较好的安全性。II期临床试验证明了这两种药物能够以剂量依赖的方式减少单纯高Lp（a）血症患者的Lp（a）水平，最大减少幅度为92%[32]。

近期的一项针对合并动脉粥样硬化疾病的高Lp（a）患者的临床研究提示AKCEA-APO（a）-LRx能够将98%的受试者Lp（a）水平降低至50mg/dl，同时该药物的耐受性和安全性均较好[33]。

AMG 890

AMG 890是一种RNA干扰治疗药物，其针对的是编码apo（a）的基因LPA。动物研究结果提示皮下注射该药物3周之后能够减少小鼠循环Lp（a）水平98%[34]。因此有关该药物的临床有效性和安全性的研究结果值得我们的期待。

CETP抑制剂

胆固醇酯转移蛋白（Cholesteryl Ester Transfer Protein，CETP）在人体中主要负责不同脂蛋白之间胆固醇酯和/或甘油三酯的相互交换[35]。

CETP抑制剂anacetrapib能够在升高HDL水平的同时降低LDL 40%和Lp（a）36%，但是2017年REVEAL研究发现用药4.1年令患者HDL增加104%、LDL降低18%，但是心血管事件绝对风险仅下降1%，相对风险下降9%[36]。由于缺乏有临床意义的有效性，此类药物研究均停止了。

托珠单抗

托珠单抗（Tocilizumab）是针对白细胞介素-6（IL-6）的人源化单克隆抗体，其主要用于治疗严重的炎症疾病如类风湿性关节炎（RA）[37]。

多项RA的临床研究结果提示托珠单抗能够降低Lp（a）41%，同时对其他血脂谱也有良好的改善作用[38]。该药物降低Lp（a）的效果可能与IL-6诱导的Lp（a）转录被抑制有关[39]。但是托珠单抗能否降低非RA患者的Lp（a）水平仍未得到验证。

实际上，一项针对急性心肌梗死患者的临床研究发现，在入院时单次使用托珠单抗后，随访3个月和6个月时Lp（a）水平并没有明显的降低[40]。因此本药物在非RA患者中的应用价值仍然需要进一步的研究。

抗氧化磷脂药物

氧化磷脂（oxPL）是一类存在于动脉粥样硬化斑块上的促炎性、促动脉硬化的生物活性物质，在血浆中主要在Lp（a）携带[41]。

E06是从一种转基因小鼠提取出来的oxPL抗体，E06的活性产物单链抗体能够显著减少主动脉根部动脉硬化病变的坏死核心的体积，减少多种血脂成分的聚集[42]。

由于Lp（a）在人体内是oxPL的主要载体，因此E06在动物实验中验证了此类药物可能具有减少Lp（a）中oxPL促动脉粥样硬化的效果，值得临床的关注。

甲状腺激素类似物

研究人员很早就发现了甲状腺激素与血脂之间存在关联，早期临床研究通过服用甲状腺激素能够降低体内血脂水平，但是很多患者出现了甲状腺功能亢进的表现[43]。

经过多年的研究进展，选择性的甲状腺激素类似物eprotirome与他汀或者依折麦布联合治疗情况下能够降低Lp（a）40%，但是由于该药会导致肝脏损伤，本研究提前终止了[44]。

MGL-3196是甲状腺激素受体（TR）-β的激动剂，研究发现该药物与安慰剂比较能够降低LDL-C 30%，apo（B）24%[45]。有关该药物对Lp（a）水平影响的II期临床试验正在进行中。

胆汁酸受体激动剂

鹅去氧胆酸（chenodeoxycholic acid）主要通过扩大胆汁酸池，使胆固醇不能过饱和，同时能够减少胆固醇的合成及分泌进而用于胆结石的治疗[46]。

近年德国的一项研究发现鹅去氧胆酸能够通过抑制肝脏LPA基因的表达来降低Lp（a）水平，当然该研究样本量较少，该药物的临床价值还需要进一步的确定[47]。

小结

近年来有关Lp（a）在临床中的主要价值逐渐得到了大家的重视，一些新的治疗药物已经上市或者处于临床研究阶段，但是目前专门针对降低Lp（a）的药物仍然缺乏，随着生物技术药品的发生，一些更强、更特异的降低Lp（a）的药物一定会出现在我们的视野中，这些药物也一定会在将来的抗动脉粥样硬化疾病的指标中发挥更为重要的作用。

另外本文主要针对降低Lp（a）的药物进行综述，实际上临床中应用的血脂蛋白分离术在高Lp（a）患者的治疗中有着重要的临床价值。总之，高Lp（a）血症患者的临床管理在目前仍然存在心血管残余风险的临床实践中有着重要的意义，值得我们临床医生的重视。

参考文献：

[1]Jang AY, Han SH, Sohn IS, Oh PC, Koh KK. Lipoprotein(a) and Cardiovascular Diseases - Revisited. Circ J. 2020 May 25;84(6):867-874.

[2]Jacobson TA. Lipoprotein(a), cardiovascular disease, and contemporary management. Mayo Clin Proc. 2013 Nov;88(11):1294-311.

[3]Youssef A, Clark JR, Koschinsky ML, Boffa MB. Lipoprotein(a): Expanding our knowledge of aortic valve narrowing. Trends Cardiovasc Med. 2020 Jun 7:S1050-1738(20)30080-3.

[4]Tsimikas S. Potential Causality and Emerging Medical Therapies for Lipoprotein(a) and Its Associated Oxidized Phospholipids in Calcific Aortic Valve Stenosis. Circ Res. 2019 Feb;124(3):405-415.

[5]Khan TZ, Bornstein SR, Barbir M. Lipoprotein(a): the underutilized risk factor for cardiovascular disease. Glob Cardiol Sci Pract. 2019 Sep 20;2019(2):e201911.

[6]Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, Chapman MJ, De Backer GG, Delgado V, Ference BA, Graham IM, Halliday A, Landmesser U, Mihaylova B, Pedersen TR, Riccardi G, Richter DJ, Sabatine MS, Taskinen MR, Tokgozoglu L, Wiklund O; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020 Jan 1;41(1):111-188.

[7]Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, Beam C, Birtcher KK, Blumenthal RS, Braun LT, de Ferranti S, Faiella-Tommasino J, Forman DE, Goldberg R, Heidenreich PA, Hlatky MA, Jones DW, Lloyd-Jones D, Lopez-Pajares N, Ndumele CE, Orringer CE, Peralta CA, Saseen JJ, Smith SC Jr, Sperling L, Virani SS, Yeboah J. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019 Jun 18;139(25):e1082-e1143. doi: 10.1161. Epub 2018 Nov 10. Erratum in: Circulation. 2019 Jun 18;139(25):e1182-e1186. PMID: 30586774; PMCID: PMC7403606.

[8]赵水平. 《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》要点与解读[J]. 中华心血管病杂志, 2016, 44(10):827-829.

[9]Enkhmaa B, Berglund L. Statins and Lp(a): The plot thickens. Atherosclerosis. 2019 Oct;289:173-175. doi: 10.1016. Epub 2019 Aug 6. PMID: 31443913; PMCID: PMC7098730.

[10]Banach M, Penson PE. Statins and Lp(a): do not make perfect the enemy of excellent. Eur Heart J. 2020 Jan 1;41(1):190-191. doi: 10.1093/eurheartj/ehz775. PMID: 31893479.

[11]Wang X, Li J, Ju J, Fan Y, Xu H. Effect of different types and dosages of statins on plasma lipoprotein(a) levels: A network meta-analysis. Pharmacol Res. 2021 Jan;163:105275. doi: 10.1016. Epub 2020 Nov 7. PMID: 33166736.

[12]Yahya R, Berk K, Verhoeven A, Bos S, van der Zee L, Touw J, Erhart G, Kronenberg F, Timman R, Sijbrands E, Roeters van Lennep J, Mulder M. Statin treatment increases lipoprotein(a) levels in subjects with low molecular weight apolipoprotein(a) phenotype. Atherosclerosis. 2019 Oct;289:201-205. doi: 10.1016. Epub 2019 Jul 3. PMID: 31327478.

[13]Tsimikas S, Gordts PLSM, Nora C, Yeang C, Witztum JL. Statins and increases in Lp(a): an inconvenient truth that needs attention. Eur Heart J. 2020 Jan 1;41(1):192-193. doi: 10.1093/eurheartj/ehz776. PMID: 31893480.

[14]Awad K, Mikhailidis DP, Katsiki N, Muntner P, Banach M; Lipid and Blood Pressure Meta-Analysis Collaboration (LBPMC) Group. Effect of Ezetimibe Monotherapy on Plasma Lipoprotein(a) Concentrations in Patients with Primary Hypercholesterolemia: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Drugs. 2018 Mar;78(4):453-462. doi: 10.1007/s40265-018-0870-1. PMID: 29396832.

[15]Gencer B, Mach F. Potential of Lipoprotein(a)-Lowering Strategies in Treating Coronary Artery Disease. Drugs. 2020 Feb;80(3):229-239. doi: 10.1007/s40265-019-01243-5. PMID: 31916186.

[16]Stulnig TM, Morozzi C, Reindl-Schwaighofer R, Stefanutti C. Looking at Lp(a) and Related Cardiovascular Risk: from Scientific Evidence and Clinical Practice. Curr Atheroscler Rep. 2019 Jul 27;21(10):37. doi: 10.1007/s11883-019-0803-9. PMID: 31350625.

[17]Julius U, Fischer S. Nicotinic acid as a lipid-modifying drug--a review. Atheroscler Suppl. 2013 Jan;14(1):7-13. doi: 10.1016. PMID: 23357134.

[18]Katsiki N, Athyros VG, Karagiannis A, Mikhailidis DP. Nicotinic Acid and new-onset diabetes. Horm Metab Res. 2015 Jun;47(7):544-5. doi: 10.1055/s-0034-1387703. Epub 2014 Aug 19. PMID: 25137408.

[19]Taskinen MR, Puolakka J, Pyörälä T, Luotola H, Bjäörn M, Kääriänen J, Lahdenperä S, Ehnholm C. Hormone replacement therapy lowers plasma Lp(a) concentrations. Comparison of cyclic transdermal and continuous estrogen-progestin regimens. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996 Oct;16(10):1215-21. doi: 10.1161. PMID: 8857916.

[20]Shlipak MG, Simon JA, Vittinghoff E, Lin F, Barrett-Connor E, Knopp RH, Levy RI, Hulley SB. Estrogen and progestin, lipoprotein(a), and the risk of recurrent coronary heart disease events after menopause. JAMA. 2000 Apr 12;283(14):1845-52. doi: 10.1001. PMID: 10770146.

[21]Ragusa R, Basta G, Neglia D, De Caterina R, Del Turco S, Caselli C. PCSK9 and atherosclerosis: Looking beyond LDL regulation. Eur J Clin Invest. 2021 Apr;51(4):e13459. doi: 10.1111. Epub 2020 Dec 3. PMID: 33236356.

[22]O'Donoghue ML, Fazio S, Giugliano RP, Stroes ESG, Kanevsky E, Gouni-Berthold I, Im K, Lira Pineda A, Wasserman SM, Češka R, Ezhov MV, Jukema JW, Jensen HK, Tokgözoğlu SL, Mach F, Huber K, Sever PS, Keech AC, Pedersen TR, Sabatine MS. Lipoprotein(a), PCSK9 Inhibition, and Cardiovascular Risk. Circulation. 2019 Mar 19;139(12):1483-1492. doi: 10.1161. PMID: 30586750.

[23]Ruscica M, Greco MF, Ferri N, Corsini A. Lipoprotein(a) and PCSK9 inhibition: clinical evidence. Eur Heart J Suppl. 2020 Nov 18;22(Suppl L):L53-L56. doi: 10.1093/eurheartj/suaa135. PMID: 33239979; PMCID: PMC7673619.

[24]Julius U, Tselmin S, Schatz U, Fischer S, Bornstein SR. Lipoprotein(a) and proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors. Clin Res Cardiol Suppl. 2019 Apr;14(Suppl 1):45-50. doi: 10.1007/s11789-019-00099-z. PMID: 30838555.

[25]Gencer B, Mach F. Potential of Lipoprotein(a)-Lowering Strategies in Treating Coronary Artery Disease. Drugs. 2020 Feb;80(3):229-239. doi: 10.1007/s40265-019-01243-5. PMID: 31916186.

[26]Fogacci F, Ferri N, Toth PP, Ruscica M, Corsini A, Cicero AFG. Efficacy and Safety of Mipomersen: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. Drugs. 2019 May;79(7):751-766. doi: 10.1007/s40265-019-01114-z. PMID: 30989634.

[27]Wu MF, Xu KZ, Guo YG, Yu J, Wu Y, Lin LM. Lipoprotein(a) and Atherosclerotic Cardiovascular Disease: Current Understanding and Future Perspectives. Cardiovasc Drugs Ther. 2019 Dec;33(6):739-748. doi: 10.1007/s10557-019-06906-9. PMID: 31655942.

[28]Duell PB, Jialal I. Modern Management of Familial Hypercholesterolemia. Metab Syndr Relat Disord. 2016 Dec;14(10):463-467. doi: 10.1089. Epub 2016 Oct 31. PMID: 27797643.

[29]Crooke ST, Baker BF, Crooke RM, Liang XH. Antisense technology: an overview and prospectus. Nat Rev Drug Discov. 2021 Mar 24. doi: 10.1038/s41573-021-00162-z. Epub ahead of print. PMID: 33762737.

[30]Macchi C, Sirtori CR, Corsini A, Santos RD, Watts GF, Ruscica M. A new dawn for managing dyslipidemias: The era of rna-based therapies. Pharmacol Res. 2019 Dec;150:104413. doi: 10.1016. Epub 2019 Aug 23. PMID: 31449975.

[31]Ray KK, Stoekenbroek RM, Kallend D, Leiter LA, Landmesser U, Wright RS, Wijngaard P, Kastelein JJP. Effect of an siRNA Therapeutic Targeting PCSK9 on Atherogenic Lipoproteins: Prespecified Secondary End Points in ORION 1. Circulation. 2018 Sep 25;138(13):1304-1316. doi: 10.1161. PMID: 29735484.

[32]Marcovina SM, Viney NJ, Hughes SG, Xia S, Witztum JL, Tsimikas S. Temporal variability in lipoprotein(a) levels in patients enrolled in the placebo arms of IONIS-APO(a)Rx and IONIS-APO(a)-LRx antisense oligonucleotide clinical trials. J Clin Lipidol. 2018 Jan-Feb;12(1):122-129.e2. doi: 10.1016. Epub 2017 Nov 2. PMID: 29174389.

[33]Fernández-Ruiz I. AKCEA-APO(a)-LRx lowers Lp(a) levels in patients. Nat Rev Cardiol. 2020 Mar;17(3):132. doi: 10.1038/s41569-020-0336-5. PMID: 31949304.

[34]Mäkinen P, Ruotsalainen AK, Ylä-Herttuala S. Nucleic Acid-Based Therapies for Atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep. 2020 Feb 7;22(2):10. doi: 10.1007/s11883-020-0826-2. PMID: 32034521; PMCID: PMC7007442.

[35]Filippatos TD, Kei A, Elisaf MS. Anacetrapib, a New CETP Inhibitor: The New Tool for the Management of Dyslipidemias? Diseases. 2017 Sep 29;5(4):21. doi: 10.3390/diseases5040021. PMID: 28961179; PMCID: PMC5750532.

[36]Ferri N, Corsini A, Sirtori CR, Ruscica M. Present therapeutic role of cholesteryl ester transfer protein inhibitors. Pharmacol Res. 2018 Feb;128:29-41. doi: 10.1016. Epub 2017 Dec 26. PMID: 29287689.

[37]Scott LJ. Tocilizumab: A Review in Rheumatoid Arthritis. Drugs. 2017 Nov;77(17):1865-1879. doi: 10.1007/s40265-017-0829-7. Erratum in: Drugs. 2017 Dec 19;: PMID: 29094311; PMCID: PMC5736769.

[38]García-Gómez C, Martín-Martínez MA, Castañeda S, Sanchez-Alonso F, Uriarte-Ecenarro M, González-Juanatey C, Romera-Baures M, Santos-Rey J, Pinto-Tasende JA, Quesada-Masachs E, Tornero-Molina J, Martínez-González O, Cobo-Ibáñez T, Chamizo-Carmona E, Manrique-Arija S, Fábregas-Canales D, Díaz-González F, Llorca J, González-Gay MA; CARMA Project Collaborative Group. Lipoprotein(a) concentrations in rheumatoid arthritis on biologic therapy: Results from the CARdiovascular in rheuMAtology study project. J Clin Lipidol. 2017 May-Jun;11(3):749-756.e3. doi: 10.1016. Epub 2017 Mar 16. PMID: 28476652.

[39]Shetty A, Hanson R, Korsten P, Shawagfeh M, Arami S, Volkov S, Vila O, Swedler W, Shunaigat AN, Smadi S, Sawaqed R, Perkins D, Shahrara S, Sweiss NJ. Tocilizumab in the treatment of rheumatoid arthritis and beyond. Drug Des Devel Ther. 2014 Mar 28;8:349-64. doi: 10.2147. PMID: 24729685; PMCID: PMC3974690.

[40]Anstensrud AK, Woxholt S, Sharma K, Broch K, Bendz B, Aakhus S, Ueland T, Amundsen BH, Damås JK, Hopp E, Kleveland O, Stensæth KH, Opdahl A, Kløw NE, Seljeflot I, Andersen GØ, Wiseth R, Aukrust P, Gullestad L. Rationale for the ASSAIL-MI-trial: a randomised controlled trial designed to assess the effect of tocilizumab on myocardial salvage in patients with acute ST-elevation myocardial infarction (STEMI). Open Heart. 2019 Oct 15;6(2):e001108. doi: 10.1136/openhrt-2019-001108. PMID: 31673391; PMCID: PMC6803013.

[41]Que X, Hung MY, Yeang C, Gonen A, Prohaska TA, Sun X, Diehl C, Määttä A, Gaddis DE, Bowden K, Pattison J, MacDonald JG, Ylä-Herttuala S, Mellon PL, Hedrick CC, Ley K, Miller YI, Glass CK, Peterson KL, Binder CJ, Tsimikas S, Witztum JL. Oxidized phospholipids are proinflammatory and proatherogenic in hypercholesterolaemic mice. Nature. 2018 Jun;558(7709):301-306. doi: 10.1038/s41586-018-0198-8. Epub 2018 Jun 6. Erratum in: Nature. 2018 Sep;561(7724):E43. PMID: 29875409; PMCID: PMC6033669.

[42]Cherepanova OA, Srikakulapu P, Greene ES, Chaklader M, Haskins RM, McCanna ME, Bandyopadhyay S, Ban B, Leitinger N, McNamara CA, Owens GK. Novel Autoimmune IgM Antibody Attenuates Atherosclerosis in IgM Deficient Low-Fat Diet-Fed, but Not Western Diet-Fed Apoe-/- Mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020 Jan;40(1):206-219. doi: 10.1161. Epub 2019 Oct 24. PMID: 31645128; PMCID: PMC7006879.

[43]Shoemaker TJ, Kono T, Mariash CN, Evans-Molina C. Thyroid hormone analogues for the treatment of metabolic disorders: new potential for unmet clinical needs? Endocr Pract. 2012 Nov-Dec;18(6):954-64. doi: 10.4158. PMID: 22784847; PMCID: PMC3745011.

[44]Anagnostis P, Karras S, Lambrinoudaki I, Stevenson JC, Goulis DG. Lipoprotein(a) in postmenopausal women: assessment of cardiovascular risk and therapeutic options. Int J Clin Pract. 2016 Dec;70(12):967-977. doi: 10.1111. PMID: 28032426.

[45]Kelly MJ, Pietranico-Cole S, Larigan JD, Haynes NE, Reynolds CH, Scott N, Vermeulen J, Dvorozniak M, Conde-Knape K, Huang KS, So SS, Thakkar K, Qian Y, Banner B, Mennona F, Danzi S, Klein I, Taub R, Tilley J. Discovery of 2-[3,5-dichloro-4-(5-isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yloxy)phenyl]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro[1,2,4]triazine-6-carbonitrile (MGL-3196), a Highly Selective Thyroid Hormone Receptor β agonist in clinical trials for the treatment of dyslipidemia. J Med Chem. 2014 May 22;57(10):3912-23. doi: 10.1021/jm4019299. Epub 2014 Apr 8. PMID: 24712661.

[46]Fiorucci S, Distrutti E. Chenodeoxycholic Acid: An Update on Its Therapeutic Applications. Handb Exp Pharmacol. 2019;256:265-282. doi: 10.1007/164_2019_226. PMID: 31267167.

[47]Ghosh Laskar M, Eriksson M, Rudling M, Angelin B. Treatment with the natural FXR agonist chenodeoxycholic acid reduces clearance of plasma LDL whilst decreasing circulating PCSK9, lipoprotein(a) and apolipoprotein C-III. J Intern Med. 2017 Jun;281(6):575-585. doi: 10.1111. Epub 2017 Feb 1. PMID: 28145001.

本文首发：医学界心血管频道

本文作者：Myo Yun Jung，南京

责任编辑：袁雪晴 章丽

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