nk 关于NK细胞，你需要知道什么？

1.介绍1。自然杀伤细胞

NK细胞，也称为自然杀伤细胞，是体内重要的免疫细胞。NK细胞在形态学上属于大颗粒淋巴细胞，起源于骨髓，是除T细胞和B细胞外的第三大类淋巴细胞，约占血液中所有免疫细胞(白细胞)的15%，属于自然免疫系统的核心细胞，主要分布于外周血、肝脏和脾脏。在人体内，NK细胞主要以CD3-CD56+淋巴细胞群为特征，其中CD16+CD56dim亚型主要见于血液中(根据细胞上CD56分子表达密度的不同，NK细胞分为两个亚群:CD56dim和CD56brightCD56dim占NK细胞的90%以上，以细胞毒性为主，表达中等亲和力的IL-2受体(IL-2R)，具有较强的杀伤活性。CD56bright能产生大量细胞因子，主要起免疫调节作用，高表达IL-2R)。

NK细胞是负责杀死衰老、病毒感染、肿瘤等异常细胞的主要“勇士”。NK细胞不同于人体内的150多种白细胞。它们可以自己识别和攻击外来细胞、癌细胞和病毒，而不需要免疫系统的特殊指令或其他细胞的合作。循环NK细胞通常处于休眠状态。一旦被激活，它们将渗入组织，分泌穿孔素和肿瘤坏死因子，并攻击肿瘤细胞和病毒感染的细胞

NK细胞是抵御癌细胞和病毒感染的第一道防线，可直接杀伤非特异性肿瘤细胞。这种自然杀伤活性不需要抗原致敏、抗体参与和MHC限制。除了其强大的杀伤功能外，还具有很强的免疫调节功能，与机体的其他免疫细胞相互作用，调节机体的免疫状态和免疫功能。临床研究发现，NK细胞过继免疫治疗对恶性肿瘤有很好的应用前景，对各种实体瘤和血液系统恶性肿瘤有一定的疗效。

2.自然杀伤细胞表面受体

NK细胞不需要体细胞基因重排来产生识别不同抗原的克隆，而是表达多个受体来执行功能。

NK细胞受体主要包括免疫球蛋白超家族(如KIR)、C型凝集素家族(如NKG2受体)和天然细胞毒性受体(NCR): NKP 46、NKp44和NKp30。下表列出了主要受体及其调节功能:

3.3的作用机制。自然杀伤细胞

NK能释放穿孔素和颗粒酶。穿孔素穿透靶细胞表面，颗粒酶B进入靶细胞诱导靶细胞凋亡。同时分泌大量细胞因子，如干扰素-v、肿瘤坏死因子-x、粒细胞集落刺激因子、白细胞介素-3、粒细胞集落刺激因子等。，直接作用于靶细胞或通过进一步激活其他种类的免疫细胞攻击靶细胞。可表达凋亡诱导蛋白(fasl)和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(trail)，使靶细胞进入程序性凋亡状态。

自然杀伤细胞治疗过程

NK细胞的“动态平衡”状态受细胞表面各种受体蛋白的调节，可分为杀伤细胞激活受体(KAR)和杀伤细胞抑制受体(KIR)两类。

图a .正常情况下，KAR与自身细胞上的多糖抗原结合产生激活信号，而KIR与MHC类分子结合产生显性的抑制信号，以保证自身组织细胞不被破坏，防止NK杀死自身健康细胞。

图b .当细胞表面的MHC I类分子发生改变或减少时(肿瘤细胞或其他受损细胞下调MHC消除抑制信号以逃避获得性免疫追踪)，与KIR的结合受到影响，不能产生抑制信号，NK被激活，释放可溶性颗粒产生杀伤作用(MHC I失去自身)。

图c .即使有抑制信号，肿瘤细胞也可以通过过表达表面抗原与KAR结合，肿瘤细胞可以通过激活NK细胞受体表达诱导的应激配体。此时激活信号超过抑制信号，进而激活NK细胞杀死靶细胞。

图d. NK细胞还表达FcγRIII(CD16)，一种IgG1和IgG3的低亲和力受体，可与肿瘤抗原特异性抗体的Fc片段结合，介导NK细胞识别并杀死包被有抗体的肿瘤细胞，也称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)，也是NK细胞杀死靶细胞的主要途径。

目前，NK细胞主要通过以下途径发挥杀伤作用:

1.NK细胞通过胞吐作用直接释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒性颗粒，激活caspase通路诱导靶细胞凋亡；

2.激活NK细胞表达Fas(CD95)配体和TRAIL (TNF相关凋亡诱导配体)，通过内源性酶的级联反应诱导CD95+靶细胞和TRAIL受体阳性靶细胞发生凋亡；

3.细胞因子介导的杀伤作用，NK细胞可以合成和分泌多种细胞因子，如IFNγ、TNFα、IL1、IL5、IL8、IL10和GCSF；；

adcc的功能。

4.怎么4。NK细胞起治疗作用？

鉴于NK细胞本身的作用机制，在肿瘤免疫治疗中，主要采用以下策略来促进NK细胞发挥最大作用:

1、免疫检查点抑制剂，释放NK细胞的抑制信号；

2、利用NK细胞进行癌症治疗；

3.嵌合抗原受体(CAR)技术结合NK细胞；

4.双特异性分子结合NK细胞激活受体和肿瘤细胞。

图a .一些活化的NK细胞表达PD1和CTLA4。研究人员检测到，多发性骨髓瘤患者体内NK细胞表达PD1，使用PD1单克隆抗体(CT-011)后，NK细胞介导的抗肿瘤作用可以修复。此外，使用PDL1的IgG1单克隆抗体也可以刺激NK细胞的ADCC。NK细胞表面的KIR抑制性受体(KIR2DL1、KIR2DL2和KIR2DL3)能结合MHC类分子，抑制NK细胞活化。体外实验表明，用IPH2102单克隆抗体阻断KIR2DL1-3可增加NK细胞的抗肿瘤活性(机制见图A)。AML和MM的临床I-ii期研究证实了抗KIR的安全性。虽然目前单独抗KIR并未显示出显著的抗肿瘤作用，但值得期待其与CTLA4或PD1抑制剂的联合应用。

图B .当杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIRs)和主要组织相容性复合体(MHC)在供体和受体之间似乎不匹配时，可以通过抑制NK细胞对不识别MHC类分子表达的转移性同种异体肿瘤细胞的KIRs来杀死肿瘤细胞。

图c. CRA-T大家都很熟悉。模仿CAR-T的CAR技术，开发了CAR工程化的NK细胞(如图C所示)，其原理是通过在NK细胞表面嵌入肿瘤特异性抗原受体来识别和破坏肿瘤细胞。体外实验表明，其CAR工程自然杀伤细胞显示出比ADCC更强的细胞毒性，并可能与CAR和肿瘤表面抗原结合，显示出比CD16 IgG更强的亲和力。目前，CAR工程化自然杀伤细胞仍处于研究开发阶段，其体内药效试验尚有望。

图d靶向NK细胞表面活化受体CD16和NKG2D的双特异性分子可靶向NK细胞识别和杀死肿瘤细胞。(双特异性分子是设计用来识别激活NK细胞受体与另一端结合的肿瘤抗原，使NK细胞能够杀死过度表达这些抗原的肿瘤细胞。)

利用自然杀伤细胞潜能的治疗方法示意图