滑膜肉瘤 滑膜肉瘤最全最新的治疗方案总结（2019年4月版）

滑膜肉瘤概述

河南省肿瘤医院骨与软组织科田志超

滑膜肉瘤是一种罕见的肉瘤，占所有软组织肉瘤的8%-10%。中国每年大约有3000到4000例新的SS病例。根据滑膜肉瘤的细胞形态，肿瘤要么是单相(纯肉瘤)，要么是双相(上皮样和肉瘤成分的组合)，要么是低分化。需要注意的是，虽然叫滑膜肉瘤，但这个肿瘤与正常滑膜无关。

滑膜肉瘤被认为是一种预后不良的高度恶性肿瘤。成年患者的5年预期生存率为50%至60%。然而，也有报道称，少数患者进展缓慢。欧洲儿童软组织肉瘤研究小组最新数据显示，儿童滑膜肉瘤预后良好，5年生存率90%。肿瘤大小是影响预后的主要因素。此外，肿瘤位置也会影响预后，肢体以外解剖位置的肿瘤预后较差。

对于原发性和局限性滑膜肉瘤，标准的治疗方法仍然是广泛的手术切除联合放疗，特别是高危(即3级，深部，> 5厘米)患者。细胞毒性化疗常被考虑用于晚期SS患者的新辅助和辅助治疗。此外，正在研究新的分子制剂和免疫方法。

滑膜肉瘤的化疗

与其他软组织肉瘤相比，滑膜肉瘤被认为是一种相对化学敏感的肿瘤。然而，(新)辅助化疗在成人滑膜肉瘤患者中的作用仍有争议，尽管它广泛用于儿童。儿童中没有随机证据表明接受辅助化疗的儿童存活率高于未接受辅助化疗的儿童。

2007年，斯隆凯特琳癌症中心发表了一项对101名成人滑膜肉瘤患者(> 16岁)的回顾性研究。这些患者都是原发性、高级别滑膜肉瘤患者，肿瘤直径大于5厘米，病灶在四肢，均接受了有计划的手术治疗。多因素分析显示辅助化疗提高了长期无复发生存率。在58个月的中位随访中，接受异环磷酰胺和阿霉素治疗的患者(n = 66)的4年生存率为88%，而对照组为67%。他们得出结论，化疗对高危软组织肉瘤患者有效。

欧洲人在2014年报告的一项三期临床研究(包括64例晚期滑膜肉瘤)得出结论，阿霉素单药治疗滑膜肉瘤的效果与阿霉素加异环磷酰胺的效果相当。然而，单一疗法的副作用较低(1)。

2017年，287例软组织肉瘤患者(包括70例滑膜肉瘤)被纳入欧洲多中心的3期随机临床研究，该研究证实阿霉素加异环磷酰胺的化疗方案明显优于单独异环磷酰胺的化疗方案(2)。

综上所述，在高危或转移性滑膜肉瘤患者中，一线治疗(首选治疗)仍为化疗，首选化疗为阿霉素联合异环磷酰胺。有些患者可以先用阿霉素，再用异环磷酰胺。而其他化疗药物无效。

酪氨酸激酶抑制剂治疗滑膜肉瘤

酪氨酸激酶抑制剂在滑膜肉瘤中具有一定的活性。目前市场上类似的药物有帕唑帕尼、索拉非尼、阿帕替尼、阿罗替尼、雷菲尼等十余种。(其中阿帕替尼和阿罗替尼国产)。一般认为这些药物的作用是相似的。但帕唑帕尼是FDA批准用于STS治疗的唯一药物。在一项随机的三期注册研究中，帕唑帕尼用于38名SS患者，与安慰剂相比，PFS的中位数改善了3个月(4.1 v 1.0个月)。在日本的一项回顾性研究中也观察到了类似的结果，其中包括18名SS患者。这项研究强调了气胸的风险，其他作者也描述了用帕唑帕尼治疗的SS患者的胸膜/肺损伤，这可能是治疗反应的结果。一些患者对帕唑帕尼的反应出乎意料地持续了很长时间，非常明显(3)。

2018年，美国人用索拉非尼联合达卡巴嗪治疗了11例滑膜肉瘤患者，只有1例患者获得部分缓解(4)。这说明这两种药物对滑膜肉瘤的治疗无效。

综上所述，这些酪氨酸激酶抑制剂包括帕唑帕尼、索拉非尼、阿帕替尼、阿罗替尼、雷菲尼等。，对滑膜肉瘤有一定疗效，仅次于阿霉素和异环磷酰胺化疗。

滑膜肉瘤的免疫靶向治疗

2017年，美国肉瘤研究联盟公布了一项随机多中心二期临床研究的结果。本研究证明了用K药治疗软组织肉瘤的效果。其中纳入8例滑膜肉瘤患者，仅1例肿瘤体积缩小60%，其余7例无效(5)。

2018年，美国人在《柳叶刀肿瘤》杂志上发表的一项随机多中心二期临床研究显示，4例滑膜肉瘤患者用O药联合伊珠单抗治疗无效(6)。

以上两项研究的结果可以证实，单独使用PD-1抑制剂对滑膜肉瘤的作用非常差。

用工程化T细胞治疗滑膜肉瘤

2018年，美国斯隆凯特琳癌症中心的D'Angelo使用表达NY-ESO-1c259的工程自体T细胞治疗晚期滑膜肉瘤患者。12例中6例疗效明显，1例完全缓解。但是这种疗法的副作用也很严重。如果我们想将这种治疗方案应用于市场，还有很长的路要走。尽管如此，工程化T细胞治疗仍是未来滑膜肉瘤治疗的战略方向(7)。

摘要

非转移性滑膜肉瘤的最佳治疗方法是完全手术切除。高危患者(病理分级3级，深部，肿瘤直径> 5 cm)应接受术前或术后辅助放化疗。术前或术后放疗能有效提高治疗效果。滑膜肉瘤化疗首选阿霉素联合异环磷酰胺。有些患者可以先用阿霉素，再用异环磷酰胺。酪氨酸激酶抑制剂如帕唑帕尼、阿帕替尼、安罗替尼对滑膜肉瘤有一定疗效。PD-1抑制剂单独治疗滑膜肉瘤效果很差。工程T细胞疗法是滑膜肉瘤治疗的战略发展方向。

参考

1.Judson I，Verweij J，Gelderblom H，Hartmann JT，Schffski P，Blay J-Y，等.阿霉素单独或强化阿霉素加异环磷酰胺一线治疗晚期或转移性软组织肉瘤:一项随机对照3期试验。《柳叶刀肿瘤学》。2014;15(4):415-23.

2.Gronchi AF，S；Quagliuolo，V；JM布罗托；Pousa，AL；格里格纳尼，G；Basso，U；JY布莱；嫩度，O；贝弗里奇，RD；Ferraresi，V；卢戈夫斯卡，我；Merlo，DF；丰塔纳，V；马切西，E；多纳蒂，DM；Palassini，E；Palmerini，E；德·桑蒂斯，右；莫罗西，C；Stacchiotti，S；巴古埃，S；JM科因德雷；Dei Tos，AP；Picci，P；Bruzzi，P；卡萨利，PG。高危软组织肉瘤患者中组织类型定制的新辅助化疗与标准化疗的比较(ISG-STS 1001):一项国际、开放标记、随机、对照、3期、多中心试验。柳叶刀肿瘤。2017;18(6):812-22.

范德格拉夫WT，布莱JY，舒拉SP，等:帕唑帕尼治疗转移性软组织肉瘤:一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验。柳叶刀379:1879-1886，2012。

4.索拉非尼和达卡巴嗪治疗平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤和恶性周围神经鞘肿瘤的二期试验。肿瘤科2018；:.DOI:10.1634/神学家. 2018-0160。

5.Pembrolizumab治疗晚期软组织肉瘤和骨肉瘤(SARC028):一项多中心、双队列、单臂、开放标记、2期试验。

6.Nivolumab联合或不联合ipilimumab治疗转移性肉瘤(联盟A091401):两项开放标记、非对比、随机、2期试验。

7.与滑膜肉瘤中采用转移的NY-ESO-1c259T细胞的长期持久性相关的抗肿瘤活性。can-cer Discov 2018；8:944–57.