膀胱癌治疗膀胱癌诊疗规范（2018年版）

一.概述

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。世界膀胱癌发病率:发病率在所有恶性肿瘤中排名第十一位，其中男性发病率为9.0/10万，在男性恶性肿瘤中排名第七；女性2.2/10万，排在十位女性之后；男女死亡率分别为3.2/10万和0.9/10万，男性恶性肿瘤死亡率居第九位。

膀胱癌的发病率存在地域、种族、性别差异，各年龄段均可见到，50~70岁发病率较高，发病率随年龄增长而逐渐升高。根据美国SEER数据库2010-2014年的统计，膀胱癌确诊时的中位年龄为73岁，中位死亡年龄为79岁。

据国家癌症登记处统计，2009年膀胱癌发病率为6.61/10万，人口标准化率为3.03/10万。男女患病率分别为11.41/10万和3.51/10万，男性是女性的3.3倍。死亡率为2.60/10万，男性和女性膀胱癌死亡率分别为3.75/10万、1.24/10万，男女比例为2.97: 1。

2016年中国预测数据显示，膀胱癌新增病例8.05万例，其中男性6.21万例(男性恶性肿瘤第六位)，女性1.84万例；死亡32，900人，其中男性25，100人(男性恶性肿瘤第11位)，女性7，800人。

膀胱癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一。规范和提高膀胱癌的诊断和治疗具有重要意义。

二、膀胱癌的危险因素

膀胱癌的发生发展是一个复杂、多因素、多步骤的病理过程，其具体发病机制尚未完全阐明。研究证实，内部遗传因素和外部环境因素都起着重要作用。

外部风险因素包括吸烟和长期接触工业化学产品。吸烟是膀胱癌最明确、最主要的危险因素，与烟草中的芳香胺化合物4-氨基联苯有关。约50%的膀胱癌患者有吸烟史，吸烟可使膀胱癌风险增加2-5倍，与吸烟的强度和时间成正比。戒烟后，患膀胱癌的风险会逐渐降低。

职业环境中长期接触工业化工产品中的芳香胺也是一个重要的危险因素，如多环芳烃和氯代烃、β-萘胺、4-氨基联苯等。

膀胱内长期慢性炎症刺激和长期异物刺激(留置导管、结石)与膀胱癌密切相关。主要病理类型为鳞状细胞癌和腺癌，大多诊断较晚，预后较差。以前用环磷酰胺化疗、盆腔放疗和滥用非那西丁会增加膀胱癌的风险。

膀胱癌的发生发展与遗传和遗传异常有关，有家族史的人患膀胱癌的风险明显增加，但具体机制有待进一步研究和证实。

第三，膀胱癌的诊断

根据患者的病史、症状和体征，结合实验室检查、影像学检查、尿细胞学和尿肿瘤标志物检查、膀胱镜检查做出临床诊断。膀胱镜是最重要的检查，膀胱镜下活检病理检查是诊断膀胱癌的金标准。上尿路的影像学检查可以帮助我们了解是否有肾盂和/或输尿管肿瘤。膀胱癌的临床诊断过程如图1所示。

图1膀胱癌的临床诊断过程

IVU检查的主要目的是显示是否有上尿路肿瘤。由于IVU在上尿路肿瘤的诊断中阳性率较低，因此漏诊的风险相对较高，尤其是在小的上尿路肿瘤或肾积水不发达的情况下。CTU和MRU可以获得更清晰的图像，这已经逐渐取代了IVU检查。

x光片/胸部电脑断层检查

胸部x光片是膀胱癌患者术前的常规检查项目。了解是否有肺转移是判断临床分期的主要依据之一，也是术后随访的常规检查项目。肺转移瘤在胸部x光片上可表现为单个、多个或大量弥漫性圆形结节状病变。胸部CT是对肺转移最敏感的检查方法。肺结节或肌层浸润性膀胱癌患者行全膀胱切除术时，建议行胸部CT检查，以确定是否有转移。

6.全身骨骼成像

主要用于检查是否有骨转移病灶以确定肿瘤分期，并非常规检查项目。膀胱癌患者有骨痛或血清碱性磷酸酶升高，建议检查是否怀疑有骨转移；接受根治性膀胱切除术的患者如果怀疑有骨转移的风险，应该接受检查。

全身骨显像是临床上最常用的检测骨转移的方法，且灵敏度高。骨转移比x光片早3~6个月发现。

膀胱癌骨转移为溶骨性改变，多表现为放射性浓度异常，少数表现为放射性稀疏和缺损。脊柱是骨转移的常见部位，其次是骨盆、肋骨、颅骨和股骨近端及肱骨。骨显像对骨转移瘤的特异性不高，尤其是对单发或多发的良恶性病变的鉴别，需要CT扫描或MRI检查来证实。

7.正电子断层扫描检查

由于示踪剂氟脱氧葡萄糖(FDG)通过肾脏排泄到膀胱内，影响膀胱内小肿瘤和膀胱周围淋巴结的发育，费用较高，因此不是常规检查项目。正电子发射断层扫描诊断淋巴结转移的准确性优于计算机断层扫描和磁共振成像。可用于肌层浸润性膀胱癌患者的术前分期，了解晚期膀胱患者的转移情况，评价疗效。由于成像机制不同，正电子发射断层扫描在骨转移瘤的诊断中不能替代磁共振成像和骨扫描。

NBI的原理是通过滤光片滤除普通内窥镜光源发出的红、蓝、绿的宽带光谱，选择415nm和540nm的窄带光。与传统白光模式内镜相比，膀胱粘膜表面和粘膜下血管的显微结构清晰，立体感更强，有助于微小病变的早期发现和诊断，可以提高膀胱癌的原位检出率，降低术后复发率。NBI膀胱镜诊断膀胱癌的敏感性、特异性和准确性均优于普通膀胱镜。17.1%的肿瘤仅由NBI发现，而不是由普通膀胱镜发现。约42%尿细胞学阳性但膀胱镜检查阴性的患者在接受NBI膀胱镜检查时发现膀胱肿瘤。

3.经尿道膀胱肿瘤切除术

如果影像学检查发现膀胱有肿瘤样病变，可省略膀胱镜检查，直接进行诊断性TURBt。目的包括:切除肿瘤；明确肿瘤的病理诊断、分类和分期，为进一步治疗和预后判断提供依据。

4.膀胱癌的组织病理学和分期

超声波检查是最常规的复查手段。膀胱镜检查是NMIBC患者的首选。检查中如发现膀胱粘膜可疑病变，应进行活检以确认病理结果。尿脱落细胞学、CT/CTU或MRI/MRU不能完全替代膀胱镜检查。

建议所有NMIBC患者术后3个月第一次行膀胱镜检查，但如果手术切除不完全，肿瘤进展较快，可适当提前。

低危患者应在术后三个月内进行膀胱镜检查。如果第一次膀胱镜检查阴性，建议术后一年进行第二次膀胱镜检查，然后一年一次，直到第五年。

高危患者建议前两年每三个月做一次尿细胞学和膀胱镜检查，第三年开始每六个月做一次，第五年到终身每年做一次；对高危患者每年进行一次上尿路检查(CTU或IVU检查)。

中危患者的随访计划介于两者之间，根据个体预后因素和一般情况决定。随访期间，一旦复发，应按上述方案重新开始治疗后的随访计划。

如果随访期间细胞学阳性且膀胱无肿瘤，建议使用随机活检或荧光或NBI膀胱镜引导活检(如有配备)、CT/CTU(了解上尿路)和尿道前列腺活检。

1.TURBt是治疗非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的首选方法。完整的肿瘤切除方法有分块切除(包括肿瘤、膀胱壁基底和切除区边缘)或分块切除。除TaG1/LG肿瘤外，标本应含有肌层成分，以免灼伤。

2.对于低风险NMIBC，术后不建议单剂量即刻膀胱灌注化疗。

3.对于中危患者，复发率低的患者(小于等于一年复发一次)；EORTC复发评分< 5的中危患者，术后不建议立即行单剂量膀胱灌注化疗。

所有其他中等风险患者在立即灌注化疗后接受膀胱灌注化疗。也可选择卡介苗治疗(诱导加灌洗3周、3、6个月、12个月)，维持1年。

4.对于高危NMIBC，术后单剂量即刻膀胱内化疗后，1-3年(至少1年)首选卡介苗膀胱内治疗，2-4周后膀胱伤口愈合后可选择膀胱内化疗。

T1G3/HG合并膀胱移行细胞癌；；过度和/或大T1G3/HG和/或复发性t1g 3/HG；T1G3/HG与前列腺尿道炎、尿路上皮癌和其他组织分化有关。淋巴浸润等。，应考虑根治性膀胱切除术。如果不愿意或不适合，卡介苗灌注治疗可进行1~3年。

5.对于膀胱灌注治疗无效的NMIBC(如肿瘤进展、多次复发、经TURBt和卡介苗膀胱灌注治疗失败的Tis和T1G3肿瘤等)建议根治性膀胱切除术。)，部分患者可能会考虑保留膀胱的综合治疗。

6.如有设备，术中可采用荧光膀胱镜或NBI膀胱镜检查，以提高对TIS或微小病变的诊断率。特别适用于尿细胞学阳性，膀胱镜检查无肿瘤的患者。建议有正常粘膜活检。

7.第一次手术肿瘤切除不完全，标本中无肌层、高级别肿瘤、T1肿瘤，建议术后2~6周重复TURBT，切除原肿瘤基底部分。

8.经尿道激光手术可作为NMIBC患者的一种治疗选择。

9.尿道前列腺炎患者可选择经尿道前列腺切除术和卡介苗膀胱灌注。

10.细胞学阳性但膀胱镜检查阴性的患者应排除上尿路上皮癌、膀胱炎(随机活检或荧光膀胱镜检查、NBI膀胱镜引导活检)和尿道前列腺(尿道前列腺活检)。

11.病理报告应明确肿瘤部位、肿瘤分级、肿瘤浸润深度、是否有Tis、逼尿肌成分、是否侵犯淋巴管。

12.TURBt和病理检查是获得NMIBC准确分期的重要步骤。标本中逼尿肌成分的缺失与肿瘤残留和分期低估显著相关。

13.对于小肿瘤患者，在门诊对复发的小乳头状肿瘤进行电灼是安全可行的。

七.肌肉浸润性膀胱癌患者的治疗和随访(MIBC)

肌肉浸润性膀胱癌患者建议进行血液碱性磷酸酶检测。肝肾功能检查；全身骨扫描(尤其是碱性磷酸酶升高或有骨痛症状的患者)；必要时进行计算机断层扫描、核磁共振成像和正电子断层扫描，以确定临床分期和转移。其中，胸部、腹部和骨盆的CT/CTU和/或MRI/MRU检查是MIBC分期和了解上尿路最重要的检查方法之一。

MIBC患者的治疗方法包括根治性膀胱切除术、部分膀胱切除术、新辅助/辅助化疗和保留膀胱综合治疗。肌肉浸润性膀胱癌的治疗过程(图4)。

肌层浸润性膀胱癌患者膀胱切除术后是否应进行辅助化疗，目前尚无定论。目前没有前瞻性对照研究的证据。荟萃分析表明，MIBC患者术后辅助化疗可降低23%的死亡风险，提高无复发生存期。对5653例根治性膀胱切除术患者进行回顾性研究，23%的患者术后接受辅助化疗，表明辅助化疗可以提高患者的整体生存期。

目前，循证医学在提高非转移性MIBC病患者生存期方面不如新辅助化疗。临床研究证实，术后联合化疗加顺铂可降低肿瘤复发率，支持肌层浸润性膀胱癌[pT3/4和/或PN+M0]，尤其是对复发风险高且术前无新辅助化疗的患者术后辅助化疗。目前临床上广泛采用铂类为主的联合化疗。

一项涉及340名MIBC患者的研究被分为单独EBRT、EBRT同时化疗或新辅助化疗联合EBRT。总治愈率为55%，10年疾病特异性生存率(DSS)和总生存率(OS)分别为35%和19%。仅EBRT治疗后，完全缓解率为64%，同步化疗为79%，新辅助化疗为52%。年龄越小，肿瘤分期越低，Tis的缺失与生存率的提高显著相关。

作为保存膀胱的综合治疗，EBRT适用于不耐受或不接受膀胱切除术的MIBC患者，不建议单独进行放射治疗。

原位新膀胱手术由于不需要造口、维持生活质量和自我形象，逐渐成为根治性膀胱切除术后尿流改道的主要手术方式之一。首选回肠新膀胱，如Studer膀胱、M型回肠膀胱。据报道，带乙状结肠的新膀胱也是有效的，但升结肠、盲肠和胃很少使用。术后1年，白天控尿率87%-96%，夜间控尿率72%-95%。

缺点:可能出现尿失禁、排尿困难，部分患者需要长期导尿或间歇性自我导尿。

原位新膀胱应满足以下条件:①尿道完整，外括约肌功能良好；②术中尿道边缘阴性；③肾功能良好；④肠道无明显病变。

禁忌症:术前大剂量放疗，并发尿道狭窄，患者丧失能力，肿瘤侵犯膀胱颈和尿道。

2.回肠膀胱管

回肠代膀胱术是一种经典的简单、安全、有效的不可控尿流改道方法，是首选的也是最常用的尿流改道方式之一。

主要缺点是需要腹部造口，终身佩戴集尿袋。术后早期并发症可达48%，包括尿路感染、肾炎、输尿管吻合口漏或狭窄。主要远期并发症为造口相关并发症(24%)、上尿路功能和形态改变(30%)。在各种肠尿分流术中，回肠造口术的晚期并发症少于可控性尿囊保存术或原位新膀胱术。

短肠综合征、肠炎、回肠广泛受照的患者不适合做此手术。

结肠导管可作为不能使用回肠的患者的替代物。经尿道膀胱切除术可用于骨盆放疗或输尿管短的患者。

3.输尿管皮肤造口术；3

输尿管造口术是一种简单安全的手术。适用于预期寿命短、远处转移、姑息性膀胱切除术、肠道疾病、不能使用肠道进行尿流改道或一般情况下不能耐受手术的患者。

输尿管造口术后造口狭窄和逆行尿路感染的风险高于回肠手术。

4.其他尿液分流方法

GC方案是临床上最常用的标准一线治疗方案，其不良反应低于MVAC方案，疗效相近。吉西他滨1000mg/天1，8，顺铂70mg/m2，第2天，每3周(21天方案)为一个周期。GC方案的CR和PR分别为15%和33%，疾病进展的中位时间为23周，总生存期的中位时间为13.8个月。

DD-MVAC方案:第一天静脉注射30mg/m2的甲氨嘧啶，第二天静脉注射3mg/m2的长春碱、30mg/m2的阿霉素和70mg/m2的顺铂，每两周重复一次。粒细胞集落刺激因子通常在化疗期间预防性使用。由于其不良反应低，疗效与MVAC方案相当，已逐渐取代MVAC方案。

Atezolizumab是FDA批准的首个转移性膀胱癌靶向药物。Atzumab是一种免疫检查点调节剂，专门抑制帕金森病-L1。对PD-L1高表达的膀胱癌患者有较好的疗效，对PD-L1低表达的患者有一定的疗效，不良反应相对较少。

Atezolizumab:在II期研究中，310例既往曾接受过铂类药物治疗的转移性膀胱尿路上皮癌患者，治疗组总有效率为15%，明显高于对照组(10%)，约1年后仍有84%的患者对该药物有反应。另一项二期临床研究旨在评估不能耐受铂类化疗作为一线治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者；共纳入119例患者，客观缓解率为23%，9%的患者达到缓解，中位生存期为15.9个月。16%的三级及以上副反应。一项多中心三期随机对照研究，比较了阿替唑单抗与化疗(紫杉醇、多西他赛、长春碱)的疗效。共有931名晚期膀胱尿路上皮癌患者在接受铂类化疗后复发或进展。阿替唑单抗治疗组的中位OS为11.1个月，与化疗组(10.6个月)无显著差异。客观有效率分别为23%和22%，无显著差异。3级及以上不良反应占20%，化疗组占43%。atzumab的常见不良反应包括疲劳、食欲不振、恶心、呼吸困难、腹泻(18.6%)、发热、皮疹、呕吐、关节痛、虚弱和瘙痒。

一项开放的三期随机对照研究(KENNEN-045研究):将培布罗珠单抗与化疗(紫杉醇、多西他赛、长春碱)进行比较，共有542名晚期膀胱尿路上皮癌患者在接受铂类化疗后复发或进展。Pembrolizumab治疗组的中位OS为10.3个月，明显优于化疗组(7.4个月)，且不良反应轻微。

不同亚组PD-L1表达一致，无论年龄、ECOG评分、既往治疗、肝转移状态、组织学类型和化疗方案，petmuab组的OS明显优于化疗组。PEMCab组和化疗组的18个月生存率分别为36.1%(30.1%~42.0%)和20.5%(15.2%~25.8%)。两组之间的PFS无差异。与化疗组相比，匹美单抗组的ORR更高(21.1%对11.0%)，中位缓解期更长。

另一项二期临床研究评估了培布罗珠单抗作为不能耐受铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者的一线治疗；本组共纳入370例患者，总有效率为24%，5%患者达到CR，16%出现三级及以上副作用。

Nivolumab二期研究中，对265例既往曾接受过铂类药物治疗的转移性膀胱尿路上皮癌患者，治疗组客观有效率为19.6%，中位OS为8.74个月，ⅲ级及以上不良反应为18%。帕金森病-L1表达率:1%的患者，操作系统从5.95个月到11.3个月不等。

目前铂类化疗失败后的二线治疗方法有Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab、pembrizumab、Nivolumab，对于不适合铂类化疗的患者，可选择Atezolizumab、pembrizumab作为一线治疗方案。

2.其他治疗药物

许多研究还关注了其他靶向药物对转移性膀胱尿路上皮癌患者的疗效，包括血管内皮生长因子抑制剂贝伐单抗、舒尼替尼和索拉非尼；西妥昔单抗、吉非替尼、曲妥珠单抗和厄洛替尼治疗EGFR；治疗药物如抗MET和VEGFR2的卡波替尼和抗CTLA-4的单克隆抗体Ipilimumab正在临床试验中。

九、膀胱癌放射治疗

肌层浸润性膀胱癌患者，如果不愿意进行根治性膀胱切除术，一般状态下不能耐受根治性膀胱切除术，或者不能进行根治性膀胱切除术，可以选择放疗或化疗联合放疗。但对于肌层浸润性膀胱癌，单纯放疗患者的总生存期短于根治性膀胱切除术患者。

膀胱癌的放疗可分为根治性放疗、辅助性放疗和姑息性放疗。

膀胱鳞状细胞癌可分为非血吸虫性膀胱鳞状细胞癌和血吸虫性膀胱鳞状细胞癌，前者主要发生在中国。

细菌感染、异物、慢性下尿路梗阻或膀胱结石、膀胱粘膜白斑、长期留置导尿管等引起的慢性炎症可能与膀胱SCC的发生有关。

囊性SCC多发生在膀胱三角区和侧壁，以溃疡和浸润为主，很少出现乳头样生长。约8%的膀胱鳞状细胞癌在诊断时已经转移。

血尿是主要临床表现，93%的患者与泌尿系统感染有关。诊断主要依靠膀胱镜活检。

单纯膀胱鳞状细胞癌患者建议根治性膀胱切除术。根治性膀胱切除术疗效优于放疗，术前放疗Kanemoto膀胱切除术疗效优于单纯根治性膀胱切除术，有助于防止盆腔复发。单纯放疗效果差，不建议单独使用。膀胱鳞癌化疗有效率较低，没有权威有效的化疗方案。NCCN指南建议部分患者可以选择紫杉醇、异环磷酰胺和顺铂化疗；此外，顺铂、吉西他滨和异环磷酰胺对膀胱鳞状细胞癌有效。膀胱鳞状细胞癌的5年生存率约为50%。

根据组织来源，膀胱腺癌可分为三种类型:原发性非脐尿管腺癌、脐尿管腺癌和转移性腺癌。膀胱活检、超声、CT、MRI能显示肿瘤大小、浸润范围和临床分期，尤其对脐尿管腺癌。

1.非脐尿管腺癌

非脐尿管腺癌与移行上皮腺化生有关。长期慢性刺激、梗阻和膀胱外翻是化生的常见原因，常伴有腺性膀胱炎。

膀胱腺癌的主要症状是血尿、排尿困难、膀胱刺激和粘液尿。

原发性膀胱腺癌发生在膀胱三角区和膀胱侧壁，病变进展迅速，多为肌层浸润性膀胱癌。

临床就诊时多为局部晚期，建议根治性膀胱切除术。经尿道电切或膀胱部分切除术疗效差。术后放疗可提高肿瘤无复发生存率。晚期和远处转移的患者可以选择化疗，建议以5-氟尿嘧啶为主的化疗。

2.肾小管腺癌

脐腺癌与脐尿管上皮增生和移行上皮腺化生有关，约占膀胱腺癌的三分之一。脐腺癌发生于膀胱顶部前壁，可浸润至膀胱壁深层、脐、Retzius间隙和前腹壁。脐尿管腺癌的诊断具有更高的分期和更高的远处转移风险。

脐尿管腺癌的治疗:手术治疗是最重要的治疗方法，包括扩大部分膀胱切除术和根治性膀胱切除术。放化疗效果不好。

扩大膀胱部分切除术:将壁膀胱、脐尿管和脐管整块切除，包括部分腹直肌、腹直肌后鞘、腹膜和弓线。术后复发和转移是治疗失败的主要原因。

手术切缘阴性和淋巴结转移是影响预后的重要因素。整体5年生存率40%，平均生存时间46个月。

3.转移性腺癌