柯萨奇病毒 饶子和/王祥喜团队解析柯萨奇病毒A10结构并揭示其结合受体及脱衣壳的分子机制

2018年11月26日，《自然通讯》在线发表了饶何姿/王祥喜研究小组的研究论文《柯萨奇病毒的结构:受体结合和病毒解偶联的分子机制》。本工作报道了手足口病病毒柯萨奇病毒(CVA10)在三个不同生命周期的全粒级原子分辨结构和剥壳中间体的中分辨基因组结构，这是该团队完成了手足口病病毒EV71和CVA16在不同生命周期的全粒级结构和功能的研究(王，x .等人NAT structmol biol 2012任，j .等. Nat Commun 2013路易吉·德。等人，Nat StructMolBiol 2014年；任，等. 2015；Zhu，L. et al. Mbio 2018).

EV71和CVA16一直是引起手足口病的主要病原体。EV71疫苗只能保护EV71感染引起的手足口病，不能交叉保护其他手足口病病毒引起的手足口病。此外，随着EV71疫苗的接种和肠道病毒之间可能的基因重组，手足口病病毒的流行谱正在发生变化。近年来，由CVA10感染引起的手足口病病例明显增多，患病儿童可能出现无菌性脑膜炎等更严重的临床症状。但目前市场上还没有CVA10疫苗，也没有针对CVA10的抗病毒治疗，因此有必要对CVA10的结构和功能进行研究。

CVA10属于小RNA病毒科的肠道病毒属，由一大类病毒组成，直径约30nm，衣壳包裹单链正链RNA，无包膜，二十面体结构。分离出三种不同生命周期的全病毒颗粒，通过冷冻电镜获得了这三种颗粒的原子分辨结构。CVA10的固体颗粒结构与其他肠道病毒相似。但在潜在受体结合区和中和抗体结合区，CVA10在结构和表面电位分布上与EV71和CVA16有很大不同。对比分析三种CVA10粒子的结构，我们发现空核粒子和脱壳中间粒子的直径比固体粒子大5%左右，主通道和离轴通道形成在空核粒子的二十面体二轴上，而只有主通道存在于中间粒子的二轴上，离轴通道被衣壳蛋白VP1和VP2填充。此外，根据结构对比发现，三种粒子都发生了原聚体单元的旋转和内部成分的位移，与固体粒子和中间粒子相比，空核粒子产生了多位点无序。免疫原性评价结果表明，固体颗粒和中间颗粒的免疫原性远高于空心脏颗粒，这与我们的结构分析结果一致，对手足口病疫苗的研制有很好的启示。我们还利用对称错配方法获得了剥壳中间体的中等分辨率核酸结构，确定了核酸与衣壳相互作用的几个关键位点，阐述了肠道病毒剥壳释放核酸的动态过程。

研究员、饶院士、中国科学院生物物理研究所副研究员、浙江省疾病预防控制中心张景山研究员为本文作者。副研究员、助理研究员、樊博士是本论文的合著者，湖南师范大学刘教授、博士给予了大力支持。该研究得到了中国科学院试点项目、中国科学院重点部署项目、科技部973项目、国家自然科学基金等的资助。，并得到中国科学院生物物理研究所鼻咽癌多学科协作研究中心等临床重要课题的支持。

抽象的

A10柯萨奇病毒(CVA10)，一种人类A型肠道病毒(HEV-A)，可引起从手足口病到脊髓灰质炎样疾病的疾病。CVA10与其他一些戊型肝炎病毒抗原一起，利用分子EN1作为进入受体，在戊型肝炎病毒抗原中构成一个依赖EN1的亚组。目前，没有疫苗或抗病毒疗法可用于治疗由CVA10引起的疾病。CVA10病毒体的原子分辨结构属于KREMEN1依赖亚组，与HEV-A的SCARB2依赖亚组(如EV71)相比，在假定的受体结合位点和血清型特异性表位上显示出显著的构象差异，突出了亚组之间的特异性差异。我们还报道了CVA10的两个扩展结构，一个空粒子和原子分辨率的未覆盖中间体，以及一个使用对称错配方法重建的中等分辨率基因组结构。与以前的结果相结合的结构比较揭示了肠道病毒脱壳的有序信号传递过程，将外源受体附着输入转化为通用的RNA释放机制。

本期编辑:托尼