卷曲霉素 加快药品治理能力现代化步伐 | 中检院成功挑战硫酸卷曲霉素《国际药典》标准纪实

当世界各地的人们使用硫酸卷曲霉素注射液来预防和控制结核病时，很少有人会知道中国的药品检验人员为药品安全付出了巨大的努力。近两年来，从数次被批评到最终被认可，中国药品检验人员一直坚持挑战硫酸卷曲霉素的相关国际药典标准。这也是中国首次挑战国际权威药物标准并取得成功，为中国保障结核病患者药物安全做出贡献。

遵循国际药典，敏锐地发现问题

硫酸曲柳霉素是治疗耐多药结核病的首选药物，也是非洲长期免费的抗结核基本药物。中国是这类原料药的唯一生产国，也是世界卫生组织(WHO)采购的这类原料药的供应商。相关国际药品标准的变化不仅关系到患者用药的安全性和有效性，也关系到中国的国际形象。

《国际药典》(2016年版)第六版出版后，首次要求使用欧洲药品质量管理局(EDQM)提出的液相色谱法(HPLC)(化学法)测定硫酸卷曲霉素原料和制剂的效价含量，并以质量百分比(mg/mg，%)表征。该标准发布时，世卫组织没有向全球提供用于含量测定的国际化学参考物质(ICRS)，导致新标准未能实施。

对于此次标准变更，中国食品药品监督管理局研究院(以下简称中国检验研究院)一直在持续跟进。中国检验研究院化学药物检测首席专家、抗生素室主任、微生物检验室主任胡长勤教授告诉记者，只给出化学物质而不给出与原始生物效价相关的信息，会给实际生产、检验和临床使用带来麻烦。因此，中国人民检察院向世卫组织提出“要求EDQM披露这批ICRS的化学价值与生物效价之间的转换是否在开发过程中进行的相关信息”。随后，EDQM向中央检验院提供了这批ICRS的研制报告，并回复“这批ICRS的化学值与生物效价的换算系数为1000u/mg，即这批ICRS的生物值为7890u/瓶”。中国检验研究院的专家在获得研制报告后，立即对这批ICRS的生物功效值进行了预测，结果为9472u/瓶~9907u/瓶。

“这与EDQM提供的换算系数相差20%~26%。如果偏差为真，HPLC测定新生产的制剂，会比原来的生物法多投入20%~26%的原料。这极有可能带来严重的临床药物安全问题。”胡长琴说。

因此，中国人民检察院向EDQM和世卫组织提出异议，要求他们注意这种可能的差异。EDQM拒绝了这一点。对于中国人民检察院在多封邮件中提出的异议，该标准起草专家也给出了“浪费时间”、“不科学”、“落后”、“倒退”等评论。

坚持不懈的建议终于引起了国际社会的关注

2016年10月，中国人民检察院专家在世卫组织国际专家委员会第51次正式会议上再次提出异议，正式对EDQM提出质疑，要求EDQM证明这批ICRS及相关标准不会影响正常临床用药，并要求世卫组织暂停直接替代国际药典标准中的相关含量测定方法。EDQM专家再次给予批评，其他国家不支持中国人民检察院的观点。

随后，中国人民检察院的专家继续“直言”反对标准异议。2017年4月，世卫组织决定开展“国际药典”标准“硫酸卷曲霉素及其制剂含量测定采用化学法代替生物效价测定法”的研究，并暂停已启动的多粘菌素B和粘菌素专论。含量测定方法的直接替代；并发函邀请中国人民检察院参与硫酸卷曲霉素国际化学对照品(ICRS WHO1.0)生物功效值的测定，希望在同年10月举行的WHO国际专家委员会第52次正式会议上报告研究结果。

测量时间短，任务重。承担任务后，中心检验所立即成立课题组，邀请黑龙江省食品药品检验所、河南省食品药品检验所等多家药品检验机构，以及华北制药、海正制药等参与协作研究。

截至2017年9月15日，中心检验所成功恢复全部288套实测数据，实测结果为9542 U/瓶，与2016年提交的预测结果一致。

重建国际标准，增强中国的话语权

2017年10月16日，在世卫组织国际专家委员会第52次正式会议上，中央检验所作了《中国药典》方法测定硫酸卷曲霉素国际化学对照品生物活性值的结果及讨论报告。通过大量详实的数据证明，WHO提供的硫酸卷曲霉素国际化学对照品的标示含量值与其生物效价无相关性，其标示值比实际生物效价值低20%左右。如果制剂是根据该标记值生产的，

随后，中国人民检察院在接受各国专家提问的过程中，以严谨的实验设计、全面的数据收集和细致的分配结果，赢得了除EDQM以外所有参与国家和地区的支持和世卫组织的认可。会议决定尽快为硫酸卷曲霉素的品种重新建立生物测定的国际效价标准，并直接使用中国检验研究院的硫酸卷曲霉素生物标准(2000片)作为替代方案之一转化为国际标准；尽快完成这批ICRS的化学值与生物效价的换算研究；中央检验所通过官方渠道向EDQM提供了10个中国硫酸卷曲霉素生物标准品，以供核查和使用。世卫组织希望中国继续大力协助研究硫酸卷曲霉素的化学方法，而不是国际药典中的生物方法。

在今年5月举行的世卫组织国际会议上，中央检验研究院报告了最新的测量结果。目前，药检专家正在深入研究硫酸卷曲霉素4种主要成分的换算系数的确定和量效统一，为HPLC代替效价法提供科学的换算公式，帮助解决国际药典无法实施的问题。

探索未知，路漫漫长。中国药品检验人员凭借多年的技术储备、对质量关键点的敏锐观察和感受以及毅力，率先质疑并成功挑战国际权威药品标准，极大地增强了中国在国际药品标准中的话语权。

正文/《中国医药报》记者马