adjuvant 中国骄傲：吴一龙教授领衔的ADJUVANT研究登陆《柳叶刀·肿瘤》，肺癌靶向辅助治疗开创世界先河！

引导阅读

辅助研究(CTONG1104)是由中国肺癌学科带头人吴一龙教授牵头，国内27个中心参与的大规模ⅲ期随机对照临床研究，历时8年。本研究开创了EGFR-TKI对非小细胞肺癌的辅助治疗，并首次证明EGFR-TKI辅助治疗后2年的无瘤生存期DFS对完全切除EGFR突变阳性的II期-IIIA(有淋巴结转移的N1/N2)肺癌患者有显著的益处。就在刚才，世界顶级肿瘤学杂志《柳叶刀肿瘤学》已经全文发表了这项研究。本刊是医学领域最权威的学术期刊之一，影响因子高达33.9！这项研究的在线发表表明吉非替尼将成为早期非小细胞肺癌患者术后辅助治疗的重要选择。

背景

在过去的十年里，EGFR全膝关节置换术在晚期非小细胞肺癌中取得了巨大的成功。同时，在可手术切除的非小细胞肺癌中，研究人员也在探索EGFR-全膝关节置换术辅助治疗的疗效、安全性和受益者。但是，由于历史条件的限制，对疗效预测因子EGFR突变的认识有限，研究设计(包括ⅰ期患者，不排除EGFR阴性突变患者等。)有历史局限性，大部分研究都有负面结果。

2013年发表的一项前瞻性随机ⅲ期BR19研究包括全球503名ⅰB-ⅲA期非小细胞肺癌患者，他们接受吉非替尼或安慰剂治疗2年，中位随访时间为4.7年。两组患者的DFS和OS无显著性差异。在另一项随机的第三阶段辐射研究中，埃罗替尼辅助治疗两年来未能带来DFS益处。然而，在亚组分析中，发现与安慰剂相比(46.4个月对28.5个月)，EGFR突变阳性患者的埃罗替尼辅助治疗有受益于mDFS的趋势，但差异没有统计学意义。上述两项三期随机研究失败的主要原因是没有根据EGFR突变状态选择患者，约50%受益于辅助治疗的IB期患者被包括在内。

尽管许多研究都失败了，但EGFR-TKI作为非小细胞肺癌辅助治疗的探索从未停止过。2016年，复旦大学附属肿瘤医院的陈海全教授发表了一份关于EGFR-TKI辅助治疗的荟萃分析，其中包括2012年至2015年的四项研究。结果表明，EGFR-TKI辅助治疗可显著改善EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者的DFS，疾病复发和死亡风险降低52%，远处转移风险也显著降低(OR = 0.71，95%可信区间0.56-0.92)，为EGFR-TKI辅助治疗提供了依据。

佐剂研究设计的初衷

从2004年开始，非小细胞肺癌术后的标准治疗是含铂双药化疗，但辅助化疗的益处有限。据ASCO统计，45例B期肺癌患者中只有1例能真正受益于辅助化疗，甚至对于ⅲ A期，15例患者中只有1例能真正受益于辅助化疗，而且还面临化疗的毒副作用。因此，临床上迫切需要寻找新的治疗策略。九项RCT研究已经证明，EGFR-TKI疗法可以给患有EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者带来显著的生存益处。基于以上两个背景，研究者提出在EGFR突变阳性、淋巴结转移的早期非小细胞肺癌后，采用EGFR-TKI辅助治疗代替辅助化疗的可能性。

在患者选择方面，排除了辅助化疗获益不明确的IB期患者，仅纳入EGFR突变阳性的ⅱ ~ ⅲ A期(N1-N2)患者。这是一项多中心随机对照三期临床研究。R0完全切除的EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者(N1-N2)随机分为两组1:1，接受吉非替尼(250mg PO QD，24个月)或长春瑞滨(25 mg/m2，d1，d8)联合顺铂(75)预测的分层为病理性淋巴结状态(pN1/N2)和EGFR突变状态。主要研究终点是无病生存。

研究结果

1.2011年9月19日至2014年4月24日，共筛查肺癌术后患者483例，中心随机抽取患者222例。吉非替尼组和化疗组女性患者比例为58.6%，吸烟比例分别为73.9%和76.6%。分析表明吉非替尼组和化疗组的基线特征是平衡的。数据结束时，吉非替尼组的中位治疗时间为21.9个月，化疗组的中位治疗周期为4个周期。

2.中位随访36.5个月(0.1~62.8个月)。吉非替尼组和化疗组的MDFS时间分别为28.7个月和18.0个月，差异有统计学意义。疾病复发和死亡的风险降低了40%(心率=0.60，P=0.005)。吉非替尼可显著延长患者的DFS 10.7个月。吉非替尼组3年生存率明显高于化疗组(34.0%对27.0%，P=0.013)。亚组分析显示吉非替尼组淋巴结状态(pN1/N2期)与淋巴结转移显著相关(P

3.吉非替尼组3级以上不良事件发生率明显低于化疗组(12.3%对48.3%，P

佐剂研究的初步结果发布后，引发了国际上对这一重要治疗概念的进一步思考、探索和争议，主要包括以下三个方面:

1.DFS还是OS应该是主要的研究终点？

目前FDA研究发现PFS是晚期肺癌OS的重要替代终点指标，2013年发表在《柳叶刀肿瘤学》上的肺癌术后辅助治疗DFS也是OS的有效替代终点指标。但是这个结论来自于辅助化疗数据，是否可以外推至靶向和免疫治疗，目前还没有重要的证据。本研究以OS为次要终点，OS受后续治疗交叉的干扰。如果OS与辅助化疗相同，EGFR-TKI还可以提高生存效益。与辅助化疗相比，EGFR-TKI方案具有以下优点:第一，可延长无复发时间10个月以上；其次，它具有良好的安全系数；第三，经济负担并不严重。

2.为什么服药时间是2年？

ⅱ ~ ⅲ期非小细胞肺癌的中位复发时间为9 ~ 21个月，N1期约为21个月，N2期为9 ~ 10个月。因此，为了减少复发，用药时间设计为超过2年的DFS中位数。用药2年后应积极停药。如果病情复发，MSKCC前期探索性研究发现，TKI假期后可以获得类似一线用药的ORR和PFS。

3.3年DFS优势差距缩小？

从生存曲线来看，吉非替尼组2年后仍优于化疗组，吉非替尼组生存曲线平缓下降。18个月后，化疗组有一个小的平台期，此时大多数患者接受吉非替尼或其他TKI治疗，但此后曲线将继续下降。在整个病程中，吉非替尼组的生存曲线始终高于化疗组。结肠癌的辅助治疗也存在同样的现象。

结论

佐剂达到主要研究终点，吉非替尼辅助治疗的疗效明显优于辅助化疗。DFS中位数为28.7个月，而18.0个月(HR 0.60，P=0.005)，具有统计学意义。吉非替尼组的不良事件发生率与以前的报告一致，并且没有间质性肺病(ILD)。吉非替尼2年的辅助治疗时间合理、安全。吉非替尼辅助治疗将是可切除的ⅱ-ⅲ A期(N1/N2) EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的重要选择。

来自患者的声音:对TKI辅助治疗的渴望和不满意的临床需求

佐剂研究的终点指标为阳性，为早期肺癌术后辅助治疗带来了新的希望。从2017年9月开始，在四个患者社区进行了为期两周的调查(收集了719份有效问卷):与癌症共舞、癌症程度、健康和健康。结果显示，42.72%的患者回答“基于您目前对自身疾病的认识和现有的治疗方案，手术后针对此问题选择了针对性的治疗药物。原因如下:17.05%的患者选择“最新研究显示复发延迟28.7个月，比化疗多10.7个月”；31.82%的患者选择“副作用少”；39.77%的患者选择“以上两种原因”；此外，11.36%的患者不愿意接受化疗。数据显示，患者对TKI辅助治疗有强烈愿望，临床需求未得到满足。

1.基于你目前对自己疾病的了解和现有的治疗方案，你会如何选择术后的辅助治疗方案？

(辅助治疗:指在一级治疗方案(如手术、放疗等)之后的任何二级治疗方案。)为原发肿瘤。)

1A。你愿意选择靶向药物作为术后辅助治疗的原因是什么？[选择题]

我们希望随着一系列相关研究的深入，相关适应症能够得到认可，从而为患者提供更合理的选择，造福患者。

引用

1.。戈斯GD，等J . Clin肿瘤科。2013年9月20日；31(27):3320-3326.

2.凯利K. J .克林肿瘤。2015.12月1日；33(34):4007-4014

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7 . http://dx . doi . org/10.1016/s 1470-2045(17)30729-5

佐剂研究各种研究中心

广东省人民医院/钟//闫(统计师)

王群/许松涛，复旦大学附属中山医院

毛为民/曾健，浙江省肿瘤医院

湖南省肿瘤医院吴林/普项星/徐芳

青岛大学医学院附属医院沈懿/王梓宗

刘永玉/童庄/杨，辽宁省肿瘤医院

陈春/陈明端/福建医科大学附属协和医院武卫东

程英/马丽霞吉林癌症医院

徐琳/于勇江苏癌症医院

北京大学人民医院王军/隋希超/杨约翰

上海肺医院/任/

医院/王

李健/黄伟明，北京大学第一医院

福建省肿瘤医院黄成/张静/吴彪

北京胸科医院/苏

中国医科大学第一附属医院/沈

北京肿瘤医院陈克能/阎万普/康

徐士东/朱开斌，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

华西医院刘伦旭/陈丽岩/马林

俞平/李娟，四川省肿瘤医院

苏北人民医院王步海/于杰

马海涛东吴大学第一附属医院/姚杰

王思雨/吴惠琪，中山大学附属肿瘤医院

河北医科大学第四医院刘伟/王龙

吉林大学第一附属医院李伟/陈晓

山东省临沂肿瘤医院史建华

/李，浙江大学医学院第一附属医院

结束