药监 ​多国禁用 20 多年后，这款药品终于被中国药监局停售

作者:一段生姜

近日，国家食品药品监督管理局宣布，从1月14日起，在我国停止生产、销售和使用酚酞片和酚酞含片，同时取消药品注册证和药品批准文号。停用的原因是酚酞存在严重的不良反应，在国内使用时风险大于收益。根据SFDA出版的《酚酞片和酚酞片生产厂家名单》，中国有81家制药公司参与其中。

国家食品药品监督管理局公告截图

酚酞片，又称水果导片，临床上用于治疗顽固性便秘，有时用于手术或结肠镜检查前清肠。

在很多医生的心目中，这种“用了很多年的老药”其实在20多年前就已经在美国、法国、意大利等很多国家被禁用了。

酚酞:一种有色泻药

大多数人对酚酞的最初印象来自中学化学课上的“酸碱滴定”。

酚酞属于酸碱指示剂，将酚酞溶解在溶剂中。如果溶剂是极酸性的，那么酚酞是橙黄色的；如果pH值在8.3-10之间，那么酚酞为紫色；酚酞在其他pH范围内是无色的。

来源:维基百科

酚酞能作为泻药的机会也与它的“变色能力”有关。

1902年，一个名叫Zoltan·冯·瓦莫西的匈牙利人找了一份工作，研究一种“勾兑葡萄酒”的方法。

当时市场上纯天然酿造的酒价格昂贵，为了让平民喝便宜的酒，需要人工勾兑。在勾兑过程中，需要加入一些糖和色素，使勾兑出来的酒看起来和喝起来与酿造出来的酒没有什么不同。

葡萄酒呈深红色，因此酚酞因其“变色能力”而被成功选用。

为了研究饮用葡萄酒中酚酞的安全性，维莫希进行了动物实验。在研究过程中，大部分实验动物没有表现出异常，但有一只相对较小的实验犬在服用6克酚酞后出现便秘。

据记载，这只实验犬患有严重便秘，“不像拉大便，而是拉骨头”。

实验犬出现便秘。人吃酚酞会怎么样？大胆的吸血鬼决定自己试试。Vamossy吃了1.5克，另一个同事吃了1克。

没想到的是，Vamossy和同事早上11点吃酚酞，下午腹泻三五次，晚上和第二天早上继续腹泻。但是，尽管拉肚子，这种情况并不影响他们的工作和睡眠。

Vamossy意识到酚酞可以用作泻药。后来他发现，第二天只需睡前服用0.1g的剂量，就有可能清肠。

Vamossy把酚酞安利给了身边的人。用过的产品全部商定后，泻药就诞生了。甚至儿科医生都喜欢这种泻药，因为蓖麻油是当时常用的泻药。相比之下，酚酞比蓖麻油刺激性小，更容易被儿童接受。

可能有人会说:这个泻药太容易发明了。大规模3期临床试验怎么样？FDA监管呢？

请注意，那是1902年，FDA在美国诞生之前，当时还没有那么多关于药物研发的规定。不要说没有临床试验。用动物做实验就是做。不需要提前报告并获得动物使用和管理委员会的批准。

以前有一个传说，就是Vamossy在研究过程中喝了掺有酚酞的酒，导致腹泻，一拍脑袋就发明了这种泻药。

这个传说很有故事性，但是不靠谱。Vamossy自己写了一个谣言，说葡萄酒中加入的酚酞只有1mg/升酒，根本达不到泻药的有效浓度。

酚酞有哪些不良反应？

随着酚酞在临床上的应用越来越多，不良反应的报道也层出不穷。

药物辅助应用合理用药——酚酞

在米切尔·尼尔森的《儿科教科书》中，酚酞中毒的症状是:“高烧、偏瘫、蛋白尿、少尿、呼吸和心力衰竭、昏迷和死亡”。

在1932年报道的一个病例中，一个10岁的男孩服用了一盒含有酚酞的泻药，在几个小时内就出现了严重的腹泻。第二天他发烧了，体温达到41.1℃。

四天后，孩子的腹部、腿部和手臂出现了巨大的红斑。第5天红斑消失，第6天出现偏瘫、昏迷症状。然后，孩子腹部和脚上出现多个瘀斑，最后在第10天死亡。尸检结果显示肠道、肾脏、肝脏和脑实质有出血区，脑膜有充血。

根据1933年发表的一份报告，一名3岁儿童在服用了19种含有酚酞的泻药后，出现了出血性腹泻。两天后，腹泻停止，孩子进入半昏迷状态，出现双侧内斜视和脑膜疾病。儿童尿液中检出白蛋白和颗粒物，脑脊液中出现淋巴细胞。

1954年，一个两岁半的小女孩吃了很多含酚酞的巧克力泻药。虽然酚酞的确切剂量无法确定，但估计在0.65至1.3克之间。

几个小时后，女孩变得焦躁不安，第二天早上出现轻度腹泻。随后，父母注意到女孩的右脸和右臂出现抽搐，于是将她送往医院治疗。

虽然女孩患有持续性肌阵挛癫痫，但她并没有失去意识。服用苯巴比妥和戊巴比妥镇静剂后，症状间歇但不停止，有时出现全身性癫痫。女孩精神状态由昏睡变为昏睡，第八天昏迷死亡。

入院时，女孩体温37.8°C，然后继续发烧，体温38.3 ~ 39.4°C，继续拉肚子。第7天尿中检测到酚酞。

第一次腰椎穿刺结果显示，每立方毫米脑脊液中有19个红细胞和8个白细胞。第二次腰椎穿刺结果显示，每立方毫米有3个白细胞，脑脊液标本中检测不到酚酞。

尸检发现脑回扁平，有水肿和小上皮出血，但无明显病变，心外膜有一些小瘀斑出血。

显微镜下脑组织切片结果显示，大脑皮质和脑桥腹侧有大量淋巴细胞或单核细胞浸润，严重区域可见神经纤维脱髓鞘和大量泡沫吞噬细胞。

这些现象与实验性变态反应性脑脊髓炎动物模型中可以看到的病理变化非常相似。研究人员推测，可能是酚酞诱发的超敏反应，导致脑炎。

胸片显示儿童肺野散在小结节

国内也有酚酞引起不良反应的案例。

有报道称，在肾盂造影前的肠道清洁准备中，服用2片酚酞片3.5小时后，患者面部出现红肿发热，同时皮肤出现点状皮疹和瘙痒。

在另一份报告中，患者因便秘每天服用三次酚酞片，每次两片。第4天，患者出现口干、药疹，嘴唇、舌头和手指呈深紫色。

以前的病例大多报告“过度使用”后出现严重症状，但压垮酚酞并使其禁用的最后一根稻草是“致癌性”。

在小鼠实验中，分别以300、600和1200毫克/千克的剂量喂食酚酞两年后，组织细胞肉瘤和胸腺淋巴瘤的发病率增加。在雌性小鼠中，恶性淋巴瘤、卵巢增生和良性性腺间质瘤的发病率也增加。

在p53+/-杂合小鼠中，口服大剂量酚酞甚至可能导致小鼠p53基因缺失和淋巴瘤。在大鼠实验中，口服酚酞2年后，大鼠肾上腺髓质良性嗜铬细胞瘤和肾小管腺瘤的发生率也明显增加。

美国华盛顿使用酚酞泻药的消费者进行的一项调查显示，使用酚酞泻药超过350次与肠癌风险增加有关，是非使用者的3.9倍。如果使用次数少于349次，没有明显的风险变化。不过这种药便宜，刺激，见效快。一般作为夜间病房临时备用医嘱，为患者快速解决便秘问题，但一般不开给患者长期使用，之前也没有观察到明显的不良反应。」

揭阳一家基层医院的医生罗恒说，他所在的医院一直在使用酚酞片。“直到被摘牌，我们才停止使用。基层医生知识更新缓慢，倾向于使用旧药。我院泻药有乳果糖、酚酞、大黄苏打片。这几年看到的主要不良反应是腹泻，其他没见过。」

在文中，张青、罗恒和王伟都是假名