多肽合成 迎来风口？关于国内多肽CDMO读这篇文章就够了

作者 | 智银资本作者|尹稚首都

多肽一般是指由3-50个α-氨基酸脱水缩合而成的一类化合物。根据来源的不同，大致可以分为三类，即提取多肽、化学合成肽(艾塞那肽)和基因重组多肽(利拉鲁肽)。多肽类药物具有药性强、活性高、特异性好、毒性反应相对较弱、药物交叉反应少等优点。多肽类药物具有生物活性高、特异性强、副作用小的优点。2015年，全球多肽药物销售额达到220亿美元，是增长最快的药物领域之一。近年来，世界上列出的多肽超级品种包括生长激素肽、利拉鲁肽、艾塞那肽、亮丙瑞林、特立帕肽...而somaruptide是建立在医生朋友圈的基础上，多肽制药公司已经集中在科技创新板块提交申请。近日，成都圣诺生物和诺泰奥赛诺生物两家多肽制药公司向科技创新委员会递交了申请。

图表:最近提交上市申请的肽公司

资料来源：智银资本来源:尹稚首都

多肽是CDMO项目的优质目标。选择多肽作为研发项目是一个很好的选择。从生产难度排序:小分子

另外，多肽类药物是一个庞大的家族。目前有数百种多肽药物处于研发阶段，开发领域也延伸到各种适应症。常见领域包括抗感染、抗肿瘤、生理调节、疼痛、心力衰竭、骨质疏松、糖尿病、疫苗等。每种多肽药物的合成方法和路线千差万别，这为许多多肽CDMO公司的发展提供了广阔的机遇。

多肽的生产——难以突破的技术壁垒

以亮丙瑞林为例，最早的原创研究产品于1994年在美国上市，缓释制剂于2002年上市。专利期很早就到了，但完全不影响它的销售。2000年，武田公司的亮丙瑞林以“一诺通”的商品名进入中国。该药在国内没有专利，但目前国内企业的仿制药只有2种获准上市，可见多肽类药物开发的技术壁垒较高。

肽的生产主要包括化学合成和酶法。从合成到纯化，制剂是我们需要突破的壁垒，这些壁垒不仅仅是技术和质量研究，更是成本控制；其中，化学合成被认为是一种常规的、应用广泛的多肽生产技术，但缺乏特异性和环境负担会阻碍化学多肽合成的发展；这促进了酶技术在多肽合成中的应用，但该技术的缺点是生产效率低、生物催化剂昂贵、缺乏验证方案，给多肽生产带来挑战。

化学合成方法分为液相多肽合成(LPPS)和固相多肽合成(SPPS)，其中LPPS在溶液中进行，使用被保护的氨基酸，每次偶联和脱保护后需要从溶液中分离出来。SPPS在不溶性聚酯上有一条合成肽链，每次脱保护后，被保护的氨基酸被逐个加入树脂中，无需中间分离步骤。在树脂上合成所需长度后，通过色谱分离和纯化多肽。也可以在特定多肽的生产中使用液相合成和固相合成。

经过多年的研究和开发，固相合成得到了广泛的应用，不仅克服了耗时繁琐的液相合成，而且减少了操作带来的损失。最大的优点是合成中的所有纯化步骤都是通过简单的洗涤和过滤完成的，大大降低了纯化的难度。它具有方便、简单、产率高等优点，是肽化学合成的首选方法。其特点是:1)自动化程度高，基本上可以在一个自动合成器中完成产品生产。2)反应基本常温常压，安全性高。3)生产中需要使用乙腈等A类溶剂，因此合成工段的防火类别为A类，净化工段需要根据不同工艺按照A类进行设计。

因此，短链多肽(

生物酶催化蛋白质的方法称为酶法，是合成长肽的首选方法。生物酶降解法是利用生物酶技术对蛋白质进行水解、降解和水解，得到分子量分布在200-1000道尔顿之间的多肽。酶法工艺具有工艺简单、投资少、质量稳定、活性高、肽产品含量高、口感好的特点。在酶法生产过程中，酶解产物成分复杂，除了多肽外，还含有大分子蛋白质、酶、灰分等杂质。为了获得高纯度的产品，需要通过分离方法尽可能地除去杂质，富集多肽，最后喷雾干燥以制成高纯度的干粉产品。

图表:酶法生产多肽示意图

资料来源：智银资本来源:尹稚首都

多肽产业的下一个时代--聚焦未来多肽产业的发展。肽类药物主要以慢性病治疗为主。目前，国际多肽药物主要分布在七大疾病治疗领域，包括罕见病、肿瘤、糖尿病、胃肠道、骨科、免疫、心血管疾病等。其中罕见病、肿瘤、糖尿病是推动多肽类药物市场的“三驾马车”，其他四个领域也有很多重品种上市，包括利拉鲁肽。据IQVIA数据，2007年全球多肽类药物制剂市场规模约为123.9亿美元，到2017年已增至340.5亿美元，年均复合增长率为11%。

图表:多肽药物制剂的全球市场规模

资料来源：智银资本来源:尹稚首都

从上市品种来看，我国多肽药物市场的产品结构与国际成熟市场有显著差异。目前国内销量较大的多肽类药物主要是抗肿瘤和免疫调节类产品，而在欧美发达国家，肿瘤、糖尿病和罕见病是驱动多肽类药物市场的“三驾马车”，销量较大的品种是临床效益明确的治疗药物，如降糖药物利拉鲁肽和度拉糖肽、抗肿瘤药物亮丙瑞林和戈舍瑞林、抗骨质疏松药物特立帕肽、治疗复发性多发性硬化症的格拉替拉等。与发达国家相比，我国治疗糖尿病、罕见病等疾病的多肽类药物市场份额还比较小，增幅巨大空。

近年来，随着我国医药行业整体实力的不断提升，国内多肽医药行业也取得了长足的进步。关于仿制药，在利拉鲁肽等全球重量级多肽药物的专利保护期相继到期后，国内很多企业开始投入大量资源进行仿制研究，部分企业已向国家食品药品监督管理局申报生产。

多肽产业快速发展——专业化多肽CDMO公司

目前，中国已成为肽原料的主要出口国，占全球肽原料市场的30%以上。胜诺公司、汉宇制药、中肽生化等肽公司通过获得cGMP认证和DMF文件进入欧美市场，同时大力开发其他市场，竞争力不断增强。

韩宇药房

深圳市韩宇制药有限公司成立于2003年4月，是一家专业从事多肽类药物研究、开发、生产和销售的“国家高新技术企业”。该公司于2011年在深圳证券交易所上市。

公司主要产品有注射用生长抑素、注射用特利加压素、去氨加压素注射液、注射用胸腺法新、注射用胸腺五肽等产品。作为国内多肽类药物研发和生产的龙头企业，汉宇制药有限公司拥有多肽制剂批准文号22个、新药证书9个、临床批准文件17个，是国内多肽类药物品种最多的企业之一。

中肽生物化学

中肽生化有限公司成立于2001年，总部位于浙江省杭州市，致力于R&D新肽类药物和仿制药原料药的申报和大规模商业化生产。中肽提供各种药物原料专利的合同定制生产；生产严格遵循cGMP标准，符合USP和EP的要求。主要产品有醋酸亮丙瑞林、醋酸曲普瑞林、醋酸艾塞那肽、醋酸特利加压素、醋酸替加瑞克、醋酸布舍瑞林等。

成都圣诺生物科技有限公司

成都圣诺生物科技有限公司成立于2001年7月，是一家专业从事多肽医药及产品开发、技术转让、技术服务和规模化生产出口的国内一流多肽医药产业园。主要产品有醋酸奥曲肽注射液、注射用胸腺五肽；原料药产品包括比伐鲁丁、艾替巴肽、利拉鲁肽、艾替班和奥曲肽。

江苏诺泰奥赛诺生物制药公司

江苏诺泰奥萨诺生物制药有限公司是一家以肽类药物和小分子药物为主，自主研发与定制研发相结合的生物医药企业。公司依托技术创新，构建了从先进医药中间体、原料到制剂的全产业链，积极开展高端定制、仿制药、创新药物等领域的研发布局。利拉鲁肽、alborvir等长链修饰多肽药物的利用是基于精确高效的制剂传递技术平台。公司自主研发了一批技术壁垒相对较高的制剂品种，在国内没有仿制药获批或获批药品数量相对较少。其中，公司的注射用胸腺法新已获得注册批准文件，阿替巴肽注射液和苯甲酸阿格列汀片正在接受国家食品药品监督管理局的审批。

浙江派泰生物有限公司

浙江肽生物有限公司成立于2015年7月。目前已取得药品生产许可证，获“国家高新技术企业”称号，主要从事药品肽、美容肽、客户肽业务；建有符合cGMP/FDA标准的厂房1万多平方米，年产多肽原料200KG，可满足药用多肽的规模化生产。根据生产需求，二期车间可扩建近80亩。能够生产、销售、研发多肽系列产品(催产素醋酸酯、格拉默醋酸酯、特利加压素、胸腺五肽、亮丙瑞林醋酸酯、利拉鲁肽、比伐卢定、卡贝托星醋酸酯、艾塞那肽醋酸酯)及医药中间体的医药原料，并提供技术服务和成果转让；同时，杭州牌肽也占据了全国美容肽市场的80%。

总结

目前，我国创新药物的研发日益增多，医药投资蓬勃发展。肽合成技术和肽药物设计理论的成熟将增强我国肽创新药物研发的国际竞争力，也将继续推动肽CDMO产业的快速发展。

参考文献:

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胡玉溪，韩天骄，胡。引用该论文王志平，王志平，王志平.中国新药杂志，2020，29(08):875-880。

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蒋玲长歌。多肽类药物应用现状分析[J]。临床医学文献电子杂志，2020，7(32):188。