肺癌脑转移放疗 肺癌脑转移，先选择靶向治疗，还是先选择放疗？

对于EGFR突变型非小细胞肺癌患者，脑转移是第二常见的诊断和复发部位。

25% ~ 50%的非小细胞肺癌在整个病程中都有脑转移。

30% ~ 60%的EGFR突变和40% ~ 70%的ALK阳性患者发生脑转移。

以下是EGFR和ALK靶向药物对非小细胞肺癌脑转移的治疗效果:

EGFR-TKIs:

吉非替尼:肺腺癌脑转移伴EGFR基因敏感突变的发生率为87.8%，中位颅内PFS为14.5个月，中位OS为21.9个月。

厄洛替尼:无症状非小细胞肺癌脑转移的颅内平均PFS和平均OS分别为10.13个月和18.9个月。

埃克替尼:脑研究(CTONG1201)显示，与WBRT化疗相比，埃克替尼的中位颅内PFS分别为4.8个月和10.0个月。颅内PFS发生率分别为48.0%和72.0%，颅内ORR分别为40.9%和67.1%。

奥昔替尼(AZD9291):用于非小细胞肺癌脑转移患者，在一线EGFR-TKI治疗后进展，并有EGFR T790M突变。

奥昔替尼和培美曲塞联合铂类化疗的生存期分别为8.5个月和4.2个月。

2017ASCO会议公布了Oxitinib (AZD9291)在AURA3研究中治疗T790M阳性非小细胞肺癌脑转移患者的临床数据。

奥昔替尼在肺癌脑转移患者中的存活时间为11.7个月。总体客观有效率为70%。

阿法替尼:根据LUX-Lung3试验，在345人中，46人有脑转移和常见的(Del19和L858R)EGFR突变。与化疗相比，阿法替尼可显著改善脑转移瘤患者的中位无进展生存期(8.2个月对5.4个月)和总体客观有效率(73%对25%)。

达科替尼(299804):2017年一项关于CSCO的研究未纳入脑转移患者，因此达科替尼的入脑能力有待进一步研究。但根据患者的经验，达科替尼的入脑能力更好。

AZD3759:一线使用可达到65%的ORR(客观缓解率)和90%的疾病控制率。

ASCO于2017年报告了该药物的疗效。颅内客观有效率为63%，颅外客观有效率为50%，总体客观有效率为60%。

ALK抑制剂

第二代ALK抑制剂塞来替尼和阿瑞替尼增加了脑通透性，有效率高于克唑替尼。

克唑替尼:ALK阳性非小细胞肺癌脑转移患者的一线治疗，总体客观有效率为77%，中位无进展生存期为9个月，一年无进展率为81%。

艾乐替尼:二期临床研究结果显示，艾乐替尼对接受克唑替尼治疗的晚期非小细胞肺癌脑转移患者的客观缓解率为83%。

沙雷替尼:根据三期研究的ASCEND-4研究，对克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌脑转移患者的颅内完全缓解率为57%，中位无进展生存期为16.6个月。

体内和体外研究表明，EGFR-TKI和ALK抑制剂可以通过血脑屏障，这为其在脑转移患者中的应用提供了基础。

以EGFR突变为例。

那么临床上应该如何对EGFR突变型非小细胞肺癌脑转移患者制定治疗方案呢？

放疗还是EGFR-TKI先？

在非小细胞肺癌(NSCLC)过程中，40%的患者会有脑转移，表皮生长因子受体(EGFR)突变的患者比例更高。

脑转移瘤的传统治疗方法包括立体定向放射外科(SRS)、全脑放射治疗(WBRT)或其组合。

许多二期研究评估了EGFR-TKI序贯性放疗或全身放疗与EGFR-TKI序贯性放疗或全身放疗在脑转移患者中的疗效。

EGFR突变型非小细胞肺癌脑转移患者的最佳治疗策略是什么？

回顾性分析6个研究中心，EGFR突变型非小细胞肺癌脑转移患者谁没有接受过EGFR-TKI治疗。

共纳入351例患者，其中甲组131例(37%)，乙组120例(34%)，丙组100例(29%)。

a组接受了EGFR-TKI顺序SRS或WBRT。

b组:WBRT用EGFR-TKI治疗。

c组:采用EGFR-TKI治疗。

结果

与其他两组相比，甲组有症状脑转移的比例较低(甲组为12%，VSB组为51%，丙组为49%；P <。0.001)。

脑转移瘤≤1cm的比例较高(A组66%，VSB组35%，C组44%；P <。0.001)。

b组患者的不良预后因素更明显(b组75%，VSA组59%，c组52%；P =0 .001)，脑转移>:10的比例较多(B组37%，A组15%，C组7%；P<。0.001)。

A组和B组确诊为ⅳ期的患者比例较高(A组91%，B组92%，C组80%；P = 0.014).

对于所有研究队列，脑转移后的总存活时间为30个月。

a组25个月，b组30个月，c组46个月，三组比较有统计学差异(p

三组的两年生存率分别为51%、62%和78%。

多因素分析表明，SRS治疗是一个独立的相关因素，为操作系统的改善。WBRT也是提高整体生存期的独立相关因素。

三组颅内病变进展时间分别为17个月、24个月和23个月，差异有统计学意义(P=0.025)。

根据竞争风险回归模型，SRS和WBRT治疗有降低颅内进展的趋势，但无统计学差异(P=0.640)。

与WBRT或EGFR-TKI相比，SRS的总生存期更长(SRS为64个月；WBRT 52个月；EGFR-TKI 32个月)。

在A组的131名患者中，68名出现颅内进展并接受放射治疗(29名SRS，29名WBRT，10名SRS+WBRT)。

在组B中，29名患者(24%)依次接受SRS。

C组25例(25%)再次接受SRS，11例(11%)接受WBRT，8例(9%)接受SRS+WBRT。

结论

如果放疗前EGFR-TKI治疗对EGFR突变型非小细胞肺癌脑转移患者不利，EGFR-TKI治疗后立体定向放疗可以延长这些患者的生存期，避免WBRT引起的潜在认知功能障碍和其他不良反应。

换句话说，放疗后靶向治疗的生存率更高。

本研究得出了一个不利的结论，即EGFR-TKI法不适用于EGFR突变型非小细胞肺癌脑转移患者，建议首先使用EGFR-TKI序贯疗法

尽管结果显示三组操作系统(SRS 46个月、WBRT30个月、EGFR-TKI 25个月)之间存在统计学差异，但这不足以改变当前的临床实践。所以测试结果仅供参考。