人凝血因子 终于！我国重组人凝血因子Ⅷ／IX临床研究技术指导原则来了！

6月11日，国家药品监督管理局发布了《重组人凝血因子ⅷ临床试验技术指南》和《重组人凝血因子ⅸ临床试验技术指南》的通知，以规范和指导重组人凝血因子ⅷ和重组人凝血因子ⅸ产品临床试验的实施，促进该类产品的健康发展。

全文1662字，耗时7分钟

6月11日，国家药品监督管理局发布了《重组人凝血因子ⅷ临床试验技术指南》和《重组人凝血因子ⅸ临床试验技术指南》的通知，以规范和指导重组人凝血因子ⅷ和重组人凝血因子ⅸ产品临床试验的实施，促进该类产品的健康发展。

血友病是一种缺乏凝血因子的遗传病。目前主要的治疗手段是相应因素的替代疗法。市场上的产品主要是血源性凝血因子和重组凝血因子。

综合药物数据库PDB显示，随着更多血友病患者倾向于选择预防性治疗，对凝血因子ⅷ和凝血因子ⅸ产品的需求也相应增加。与血源性凝血因子相比，重组产物不受原血浆的限制，可降低病毒感染的风险。

数据来源:PDB综合药物数据库

根据新药研发监测数据库(CPM)显示，国内很多企业都在积极研发和申报重组人凝血因子VIII产品。

免费数据源:药品共享Plus

然而，重组人凝血因子ⅸ在中国仅在四川远大沭阳药业有限公司注册。

免费数据源:药品共享Plus

同时，国外很多企业也申报了重组人凝血因子VIII和凝血因子VIII产品的进口注册。

对于重组人凝血因子ⅷ和凝血因子ⅸ产品的临床试验，国内尚无相关指导原则进行指导。2017年，CDE启动起草《重组人凝血因子ⅷ临床试验技术指南》和《重组人凝血因子ⅸ临床试验技术指南》。2017年11月30日，召开专家会议，讨论初稿内容。会后形成的征求意见稿于2018年4月19日至2018年5月18日在CDE网站广泛征集。2018年9月20日，CDE组织了一次专家会议，讨论反馈的相关内容，并形成了该指导原则的最终草案。

两个指导原则的目的是更好地规范和指导重组人凝血因子ⅷ和重组人凝血因子ⅸ产品临床试验的实施，促进这些产品的良性发展。指导原则分为前言、适用范围、研究综述、上市前研究、上市后研究、生产过程变更产品研究、风险管理计划七个方面。需要指出的是，这一指导原则是基于以往国内外对重组人凝血因子ⅷ和重组人凝血因子ⅸ的临床研究成果和经验。讨论的内容可能没有涵盖临床研究的所有方面。具体产品和实际应用中的具体问题要具体情况具体研究决定。这一指导方针将随着科技的发展和经验的积累而逐步完善。

《指导原则》的适用范围

鉴于血液衍生凝血因子和重组凝血因子在来源和过程上的巨大差异，本指导原则侧重于重组产品。在参考2016年专家会议讨论结果的基础上，可将血源性凝血因子的要求加入PK/PD试验的要求中，即血源性凝血因子VIII的安全性和有效性研究需要至少50项单臂试验，包括12项PK/PD试验，血源性凝血因子VIII的安全性和有效性研究需要30项单臂试验，包括12项PK/PD试验。

(2)对临床试验人群的要求

PUPs人群的临床研究可在重组凝血因子上市后进行，样本量至少为30例重组人凝血因子ⅷ可评价病例和20例重组人凝血因子ⅸ可评价病例。

(3)有害物质暴露天数的收集

PTPs的基线暴露日期采用≥150EDs的标准(6岁以下患者要求≥50EDs)。受试者是否符合PTPs的定义必须由研究人员确认，患者的主诉和诊断/治疗年限不予认可。

(4)安全性有效性研究和药代动力学研究的研究程序

建议先进行单次给药的PK研究，最好设置≥2个剂量组，了解产品的药代动力学特征和初步安全性。单次PK试验完成后可考虑按需和预防性治疗研究，预防性治疗研究可考虑PK试验重复给药。按需治疗和预防性治疗的安全性和有效性的研究不需要在给药3-6个月后等待重复的PK试验。

(5)纳入外科病人

考虑到受试者的安全性，建议仅纳入接受择期手术的患者，以调查凝血因子的有效性和安全性。

(6)抑制剂不良反应报告

应报告所有类型抑制剂的严重不良事件，并在临床试验计划中规定抑制剂的后续治疗计划。

(七)儿童(< 12岁)测试

儿童试验应在从≥12岁的受试者获得一些数据后进行。考虑到儿童受试者的依从性，PK试验的采血点数量可以适当减少。研究人员可能会考虑在预防性治疗的临床试验中对儿童重复给药的药代动力学研究。儿童临床试验应根据年龄分为两组:< 6岁组；≥6岁< 12岁(重组凝血因子IX可分为年龄亚组)。

此外，《指导原则》中的一致性、措辞和语序等问题也做了部分修改。详见两个指导原则中的具体内容。