【sq论坛】连发2篇PNAS，加快新药研发！中国研究组突破结核病的关键药物靶点。

今年4月上半年，南开大学孔弘一副教授、中科院自费、院士、上海科技大学王权研究员作为联合通信作者，出版国际著名期刊《美国科学院院刊》(PNAS)据悉，在多年努力的基础上，目前结核关键药靶领域剩下的几个战略高地已基本攻克，自费和院士表示，今后团队将继续深耕，推动抗结核新药开发，加快基础研究成果的转化。

作为多次参加世界顶级科学家论坛(WLF)的科学家，自费和院士们去年在WLF的前沿话题讲堂带来了关于" SARS-CoV-2的复制和转录机制"的报告。王权博士去年也参加了WLF博士论坛的生物会议II，并以“SARS-CoV-2 RNA聚合酶结构、功能及抑制方法”为主题发表了演讲。

自费和院士参加第三届WLF绘画| WLF独家

详细信息如下：

结核分枝杆菌(Mtb)引起的结核(tb)是人类历史上最长的慢性传染病。世界卫生组织公布的《2020年全球结核病报告》估计，全球结核病潜伏感染者近20亿，2019年全球新增结核病患者996万例，死亡人数121万例。2019年全球新出版的结核病患者中，约3.3%的新患者和18%的伏牙患者对利福平有耐药性。据估计，全世界利福平耐药结核患者人数约为46.5万人，其中耐多药结核约占78%。耐药结核病对世界公共卫生构成重大威胁。因此，发现抗结核药目标及开发新药迫在眉睫。

2021年4月6日，南开大学孔弘一副教授、自费、院士、上海科技大学王权研究员，国际知名期刊《美国科学院院刊》(PROCEEDINGS of THE NATIONAL ACADEMY OF SNAS)》表示，

论文截图| |PNAS

近年来，以能量代谢系统为目标的研究已成为抗结核药开发的重要方向。呼吸链复合物II也称为琥珀酸脱氢酶(SQR)或富马酸还原酶(QFR)，这是连接呼吸作用和三伏酸循环的核心膜蛋白，可调节物质代谢和能量转换过程。研究表明，结核杆菌的Sdh1蛋白是新型(Type F)呼吸链复合物II，对结核杆菌的氧适应性调节至关重要，是结核杆菌生长和生存所需的蛋白质。但是，对Sdh1蛋白的三维结构信息和电子传递机制尚不明确，限制了对该靶标的抗结核药物开发。研究组利用单粒子冷冻电镜(SINGLE-PARTICLE CRYO-ELECTRON MICROSCOPY)分析了数值支原体呼吸链复合物Sdh1另外，数值支原体呼吸链复合物Sdh2的结构和电子传递机制由该研究小组阐明。相关研究结果于2020年以“CRYO-EM Structure of TRIMERIC MyCOBacterium SMEGMA TIS SUCINATE DEHYGENASE With A MEMBRANE-ANCHO

分枝杆菌呼吸链复合体Sdh1结构和电子参与

传递的氧化还原中心 图｜Nature Communications

上海科技大学周晓婷和高岩博士为该研究论文的共同第一作者。南开大学贡红日副教授、饶子和院士及上海科技大学王权研究员为共同通讯作者。上海科技大学为第一完成单位。

2021年4月15日，南开大学贡红日副教授、饶子和院士及上海科技大学王权研究员再次以“Cryo-EM structure of Mycobacterium smegmatis DyP-loaded encapsulin” 为题在PNAS发表研究论文。

论文截图 图｜PNAS

结核分枝杆菌属于胞内致病菌，在感染巨噬细胞的过程中能够运用多种途径干预或逃避宿主细胞的免疫防御，进而促进自身在宿主细胞中的长期存活，其中一种重要的逃逸手段是调控自身过氧化物酶的表达抵御宿主细胞的氧化压力。细胞分区作为生命体的重要组织特征，从真核生物的细胞器到原核生物的纳米隔室（Encapsulin）以不同的复杂程度存在于所有的生命活动中。纳米隔室由外壳蛋白和不同的货物蛋白组成，货物蛋白通过末端靶向肽特异性与外壳内部相互作用，在维持细菌代谢稳态及抵抗氧化压力中发挥重要的作用。然而，目前结核分枝杆菌来源的纳米隔室货物蛋白的组装机制及该系统的抗氧化分子机制尚不清楚。研究团队运用单颗粒冷冻电镜技术首次成功解析了一种天然提取的、装载DyP蛋白的分枝杆菌蛋白纳米隔室高分辨率三维结构，揭示了纳米隔室系统清除过氧化氢保护细胞免受氧化损伤的分子机制，为抗结核病的药物开发提供了结构基础。

分歧杆菌蛋白纳米隔室系统 图｜naikai.edu

值得一提的是，该研究团队于2018年发表在《科学》（Science）期刊上的呼吸链超级复合物III2IV2SOD2可将超氧化物自由基转化为H2O2。纳米隔室系统和呼吸链系统的空间分布及功能协同关系提示结核分子杆菌具有更强的抗氧化能力。

此外，本研究的纳米隔室的结构信息也为基于蛋白质结构的纳米颗粒在药物递送、纳米反应室和疫苗开发等领域的应用提供重要的指导信息。

分枝杆菌纳米隔室系统组装及过氧化氢清除机制 图｜Science

南开大学博士研究生唐延婷和中国科学院大学博士研究生慕安为本文的共同第一作者。南开大学贡红日副教授和上海科技大学王权研究员为共同通讯作者。南开大学为第一完成单位。

这一系列工作得到了上海科技大学生物电镜平台中心、中科院生物物理研究所蛋白质科学研究平台生物成像中心和国家蛋白质科学中心（上海）质谱平台的技术支持及科技部和国家自然科学基金委的项目资助。电子顺磁共振实验和脂质组学鉴定实验分别得到了中科院强磁场科学中心田长麟研究员团队和中科院遗传发育所税光厚研究员团队的帮助。

值得一提的是，饶子和团队长期以来一直关注结核病重要靶点的结构和功能研究。近年来在培养一批优秀青年人才的同时，在这一基础性领域内不断取得重要成果。这些成果对结核杆菌生存致病机理、抗结核药物杀菌抑菌机理、结核杆菌耐药机理等进行了深刻的阐述，为结核新药的研发提供了重要的数据基础，为抗结核新药的研发提供了巨大的推动力。除了以上两项《PNAS》的论文成果，团队其他重要成果如下：

2018年11月:

饶子和院士团队解析了临床药物Q203靶点——呼吸链超级复合体CIII2CIV2SOD2的冷冻电镜结构，揭示了生命体内一种新的醌氧化与氧还原相偶联的电子传递机制。首次以结构生物学的视角，证实了超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）在分枝杆菌细胞周质内与呼吸链复合物间存在直接相互作用，并具有清除潜在自由基、协同氧化还原反应的作用。论文成果以研究长文的形式在线发表于国际顶级学术期刊《Science》上。

2019年1月:

饶子和院士协同上海科技大学李俊，杨海涛报道了分枝杆菌MmpL3三维结构以及与四种抗结核候选药物的复合物晶体结构，其中包括SQ109（在2b-3期临床试验中）。MmpL3由周质区结构域、12次跨膜螺旋结构域以及柔性的胞内结构域组成。位于跨膜区中心的两个Asp-Tyr对推测是产生质子驱动力的关键促进因子，SQ109，AU1235，ICA38和利莫那班（Rimonabant）在跨膜区内结合并破坏了这些Asp-Tyr对。该结构数据将极大地推动靶向MmpL3的新型抗TB药物的开发。论文成果发表在国际顶级学术期刊《Cell》上。

2019年8月:

团队成员在《Nature Communications》报道了耻垢分枝杆菌IniA蛋白的apo状态和GTP结合状态复合物的三维空间结构。首次发现IniA 蛋白折叠属于dynamin超家族中的细菌动力蛋白家族。这项工作清楚地阐明了细菌动力蛋白具有膜分裂而不是膜融合的能力。IniA可能通过膜分裂的方式参与了膜损伤的修复，从而维持了细胞膜的完整性，增加了病原菌在药物压力下的存活能力。这些发现首次揭开了IniA 蛋白的神秘面纱，为解决结核病耐药性问题提供了新的线索。

2020年6月:

饶子和院士团队解析了一线药物乙胺丁醇的靶点——EmbA-EmbB和EmbC-EmbC两种复合物的三维结构，揭示了乙胺丁醇结合于EmbB和EmbC的活性口袋，其结合位点分别占据了催化氨基酸Asp两侧的底物结合位置（D-site 和A0-site），从而同时阻断了阿拉伯糖供体和受体的结合，最终抑制细胞壁AG和LAM的合成的精确分子机制。论文成果以研究长文的形式发表于国际顶级学术期刊《Science》上。

2020年8月:

饶子和团队发表《Nature Communications》论文，确定了耻垢分枝杆菌Sdh2三聚体的2.8Å 冷冻电镜结构，为三聚体形式的呼吸链复合物II的生理意义提供了结构见解。研究还鉴定出 SdhF膜锚定亚基，揭示了协同催化活性的结构基础。此外，该研究为基于结构的抗结核药物发现奠定了重要的理论指导。

2020年10月:

饶子和/张兵研究团队在《Science Advances》上报道了耻垢分枝杆菌中特异性转运海藻糖的ABC importer LpqY-SugABC在前静息状态、静息状态、前移位状态和催化中间态共四个功能状态的高分辨率三维空间结构。该研究不仅揭示了分枝杆菌摄取重要营养物质海藻糖精确的分子机制，更为重要的是，提供了高精度的LpqY-SugABC的原子坐标，将为后续海藻糖类抗结核药物的设计奠定重要的结构基础。

饶子和院士团队通过多年努力基本攻克了结核病关键药靶领域已知仅剩的几个战略高地。由年轻的团队成员组建的抗结核结构研究中心将凝聚力量，深入研究，在结核病基础研究上不断发力，开展系统性、体系化、高水平的研究。饶子和院士表示，团队此后还将继续在这个领域耕耘，全力推动抗结核新药的研发，加快基础研究成果的转化。

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