brca1 细胞信号通路详解之BRCA1信号通路

基因组完整性的维持对所有生命都是必不可少的，尤其是对易患癌症的长寿多细胞生物。DNA损伤以碱基修饰、链断裂、链间交联等形式发生。为了应对各种类型的损伤，基因组进化出了多种细胞防御机制，包括DNA修复和细胞周期检查点过程。不同种类的DNA损伤有不同的途径，所以细胞必须有一种方法来确定对给定的损伤使用哪种机制。这些要求意味着信号网络不仅可以感知DNA损伤的存在，还可以接收特定的输入信息，如损伤的化学性质、细胞周期的时间、细胞的类型以及损伤在DNA上的位置。

Basc (BRCA1相关基因组监视复合体)是BRCA 1(BRCA 1-癌易感性蛋白-1)的超复合体，是鉴定和修复DNA损伤的关键。该复合物包括肿瘤抑制和DNA损伤修复蛋白MSH2、MSH6、MLH1、ATM(共济失调-毛细血管扩张症)、BLM(布鲁姆综合征)和rad50-mre11(减数分裂重组-11)-nbs1(奈梅亨破裂综合征)复合物。此外，RFC(DNA复制因子-C)是一种蛋白质复合物，可以促进PCNA对DNA的装载，也是BASC的一部分。

FA(Fanconi贫血)是遗传异质性的，有11个以上遗传上不同的群体(FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCL)，每一个群体都是由不同基因的隐性突变引起的。其中五种蛋白质(FANCA、FANCC、FANCE、FANCF和FANCG)被组装成多亚基核复合体，这是激活FANCD2成为单个泛素化FANCD2(FANCD2-Ub)所必需的，然后将FANCD2靶向包括BRCA1、BRCA2和Rad51在内的DNA修复病灶，这些DNA损伤激活了范科尼亚亚型D2蛋白的单泛素化，该蛋白靶向亚核病灶并与BRCA1和Rad51共定位。BRCA1是一种核磷酸蛋白，与人同源物Rad51和Rec51的Rad50-MRE11-NBS1复合物相互作用。在活细胞中，BRCA1主要以与BARD1 (BRCA1相关的环域-1)的异二聚体形式存在。BARD1参与BRCA1介导的肿瘤抑制。BRCA1-BARD1与响应DNA损伤的DNA复制和修复因子共定位。BRCA1-BARD1异二聚体显示出显著的E3 Ub连接酶活性，BARD1无名指结构域极大地增强了这种连接酶活性。ATM和ATR (ATM和Rad3相关)激酶与对遗传毒性应激的反应有关，也与辐射诱导的BRCA1磷酸化有关。一般ATM磷酸化chk2 (chk1检查点homo)，然后磷酸化BRCA1。BRCA1的无名指结构赋予其泛素连接酶活性。当它与另一种蛋白质BARD1 (BRCA1相关环结构域-1)复合时，泛素连接酶活性显著增强，这种肿瘤抑制蛋白在保护基因组完整性方面的作用是必要的。ATR和ATM激酶靶标还包括修复酶，如Rad51、Chk1和Chk2。当受到电离辐射刺激时，ATM磷酸化NBS1，导致FANCD2磷酸化，建立S期检查点反应。在对丝裂霉素C或羟基脲的反应中，NBS1与MRE11-Rad50和FANCD2在细胞核中组装。与ATM一样，MRE11复合物是所有真核细胞中检查点反应和DNA修复反应的重要上游调节剂。DNA损伤后，MRE11复合物与BRCA1在核病灶中组装，调控同源重组修复。BRCA2通过促进FA复合物组装和FANCD2激活在该途径中起上游作用，和/或通过向Rad51传递FA蛋白信号起下游作用。

BRCA1也与基因调控有关。可诱导GADD45，gadd 45是p53调控的应激诱导基因，在DNA损伤反应中起重要作用。BRCA1对GADD45启动子的激活是由位于GADD45启动子区的OCT1和CAAT基序介导的。BRCA1可以通过转录激活p21w f1/Cip1来触发G1停滞。除了与全酶结合，BRCA1还可以与几种不同的转录因子结合，包括p53、Myc、STAT1和CtIP (CBP相互作用蛋白)。BRCA1和STAT1协同作用，差异激活IFN-γ靶基因子集的转录，并介导该细胞因子的生长抑制。BRCA1也优先结合Rb(视网膜母细胞瘤蛋白)的高磷酸化形式。BRCA1的羧基末端区域是一个重要的功能域。CtIP与BRCA1羧基末端片段的残基1602-1863特异性相互作用，但CtIP的确切功能仍不清楚。BRCA1的C末端结构域(BRCT)激活转录并与RNA聚合酶全酶相互作用。BRCA1无名指与ATF1相关，ATF1是cAMP应答元件结合蛋白/激活转录因子(CREB/ATF)家族成员，导致ATF 1靶基因转录激活，其中部分参与对DNA损伤的转录应答。通过同源重组修复DNA是由BRCA1相关的监测复合物(BLM，MSH2-MSH6和MRE 11–rad 50–nbs 1)介导的。BRCA1可与BACH1和SWI/SNF形成复合物，介导染色质重塑和同源重组。HDAC调节SWI/SNF-BRCA1复合物对DNA的作用。最后，BRCA1与Chk1和PLK1(波罗样激酶-1)相互作用，可能通过GADD45调节G2/M和G1/S检查点，从而将BRCA1与细胞凋亡的调节联系起来。

BRCA1是肿瘤抑制基因，与乳腺癌和卵巢癌的早发有关。肿瘤抑制基因BRCA1缺失会导致严重的染色体不稳定。BRCA1还具有多种功能，包括双链DNA断裂修复、基因组监测、转录偶联DNA修复、转录调控、染色质重塑、泛素连接和细胞周期检查点阻断。在细胞中，BRCA1功能的丧失导致自发的染色体断裂和对DNA损伤的敏感性。这说明了BRCA1信号通路的重要性。

之前信号路径的介绍和总结(点击标题直接进入文章)

参考文献:

转载，投稿，商业合作业余_1988