ugt 伊立替康与UGT1A1，不得不说的故事

伊立替康(CPT-11)，商品名为开普拓(进口)亿迈林和艾利(国产)，对大多数肿瘤，尤其是转移性结直肠癌具有一定的抗癌活性。是目前最常用的细胞毒药物之一。

临床上广泛用于转移性结直肠癌、小细胞肺癌的一线/二线治疗，胰腺癌的一线/二线治疗。同时，伊立替康还用于治疗晚期胃癌、食道癌和卵巢癌。

药理作用

伊立替康是喜树碱的半合成衍生物，喜树碱是一种无活性的前药，其主要代谢部位是肝脏。

伊立替康通过血液进入人体后，大部分转化为活性代谢产物SN-38(7-乙基-10-羟基喜树碱)，其抗肿瘤能力是伊立替康的100倍，能特异性结合拓扑异构酶I(TOP-1)，从而达到抗肿瘤的效果。另一部分通过肝细胞中的CYP3A酶转化为APC和NPC，再通过CES转化为SN-38，达到抗肿瘤的效果。

拓扑异构酶I诱导可逆的DNA单链断裂，从而旋开DNA双链结构；伊立替康及其活性代谢物SN-38可以与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，从而防止断裂的单链重新连接。

在DNA合成过程中，复制酶与拓扑异构酶I-DNA-CPT-11三重复合物相互作用，通过引起DNA双链断裂发挥细胞毒作用。正常情况下，哺乳动物细胞无法有效修复这种DNA双链断裂。

药物代谢动力学

静脉注射后，伊立替康的血浆浓度呈指数级消失。平均消除半衰期为6 ~ 12小时，活性代谢物SN-38的消除半衰期为10 ~ 20小时。

不良反应

伊立替康常见的副作用包括:迟发性腹泻(用药后24小时内出现)、中性粒细胞减少、恶心呕吐、急性胆碱能综合征(包括用药后24小时内出现的早期腹泻)；

少数轻微反应为厌食、腹痛、粘膜炎、疲劳和血小板减少。超过20%的患者在接受以伊立替康为基础的联合化疗时出现严重的中性粒细胞减少和/或腹泻。

结果表明，伊立替康的毒性主要由其活性代谢产物SN-38引起。SN-38主要与血浆蛋白结合(结合率为95%)。在发挥其抗肿瘤作用后，活性SN-38主要通过位于肝脏的UGT1A1(尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1)的催化作用转化为非活性SN-38G(活性约为SN-38的1/50~1/100)，后者通过尿液和胆汁排出。同时UGT1A1还可以参与胆红素的糖基化转化，进而产生溶解度更高的共轭胆红素。

延迟性腹泻的治疗

迟发性腹泻是在使用伊立替康后24小时发生的一种化疗相关性腹泻(CID)，发病率为90%，3-4级的发病率为39%。中位出现时间为未用药后第5天，平均持续时间为4天。这是剂量限制毒性，没有积累。

国际抗癌协会CID分类

0级:无

一级:与治疗前相比，排便次数增加< 4次/天

2级:与治疗前相比，排便次数增加4 ~ 6次/日或夜

3级:与治疗前相比，大便次数增加≥7次/天，大便失禁，严重腹痛或大便失禁，影响日常活动，需住院治疗

第四级:威胁生命

第五级:死亡

常用药物:

洛哌丁胺(益梦婷)和苯乙基哌啶:抑制肠蠕动，增加水和电解质的吸收。

奥曲肽:COX2抑制剂可降低血栓素A2刺激肠上皮细胞分泌氯原子和水的作用。

蒙脱石散(思密达)和硫糖铝:保护粘膜。

1.化疗前停止一切泻药，避免食用加速肠道蠕动的食物或饮料，包括但不限于乳糖、乙醇等。，不预防性使用益梦婷，不使用无腹泻的药物；

2、二年级以下腹泻，主要是调整饮食和观察，每天喝8 ~ 10杯水，少吃多吃易消化的食物；

3.应停止抗肿瘤治疗，直至症状消失，并在下一个治疗周期酌情减少剂量；

4.有未成形大便时，口服益梦婷4mg，然后2mg/4h，腹泻停止后12小时停药；中间不改变剂量，连续服用艾梦婷不超过48小时；如果24小时后腹泻不停止，将沂蒙增加到2mg/2h，酌情服用抗感染药(氟喹诺酮类)；如果48小时后腹泻仍未停止，则皮下注射奥曲肽100 ~ 150μ g/q8h，然后酌情增加剂量或静脉注射25 ~ 50μ g/h，直至腹泻控制后24小时。经常观察。

5.复杂腹泻病例(腹泻伴发热呕吐、肠绞痛、便血、每天腹泻10次以上等。)应给予静脉补液和皮下注射奥曲肽100 ~ 200μg/q8h；对于重度迟发性腹泻，奥曲肽的剂量可增加至500μg，并可同时选用辅助蒙脱石散和山莨菪碱。

UGT1A1基因多态性与伊立替康不良反应的关系

UGT1A1基因是UGTs基因家族的成员，位于染色体2q37上，包含5个外显子。UGT1A1主要存在于肝脏。UGT1A1基因以插入、缺失和单核苷酸多态性的形式导致序列之间存在很大的个体差异。目前已发现该基因的113种不同突变体。这些突变体可以提高或降低UGT1A1蛋白酶的活性，甚至没有活性或酶表型异常。

目前，UGT1A1基因与大肠癌和吉尔伯特综合征的发病机制和治疗的关系一直是研究热点。今天主要讲UGT1A1*28多态性预测伊立替康引起的毒副作用。

伊立替康的所有代谢物通过ATP结合盒(ABC)转运体排出到胆汁中，并通过胆汁肝和肠道循环进入小肠，在此被6-β羟化酶转化为SN-38，然后在肠道内被UGT1A1转化为SN-38G，在体外代谢。

在伊立替康的代谢过程中，血液和肠道中高水平的SN-38可导致粒细胞减少和延迟性腹泻，这是伊立替康引起的两种最突出的剂量限制毒性。UGT1A1是伊立替康解毒过程中的关键酶，因此UGT1A1基因的表达及其酶活性与伊立替康的不良反应密切相关。

许多现有的临床研究支持UGT1A1* 28多态性可以预测伊立替康引起的不良反应，NCCN临床指南也建议接受伊立替康的患者在治疗前应提高UTG1A1基因检测，以预测患者是否会出现严重粒细胞缺乏症或延迟性腹泻。

对于UGT1A1*28纯合突变的患者，建议伊立替康减量30%，以避免严重的不良反应。FDA在伊立替康说明书中对伊立替康代谢和药物不良反应增加了UGT1A1*28。

研究表明UGT1A1*6对预测伊立替康的不良反应同样重要。由于UGT1A1*6的多态性目前只在亚洲人群中发现，所以在日本和中国通常同时检测到UGT1A1*28和UGT1A1*6。

大样本荟萃分析显示，即使在接受低剂量伊立替康后，纯的和突变的UGT1A1*28和UGT1A1*6仍然是迟发性腹泻和粒细胞减少症的高危因素。患者可以选择伊立替康的替代品。