neutralize Science：揭示免疫系统靶向维生素B12途径来中和结核杆菌机制

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全世界近18亿人感染了结核分枝杆菌，这是一种常见且偶尔致命的细菌，每年导致数百万例结核病。这种细菌与人类一起进化了几千年，为了自身利益，它想出了一种从人类宿主那里获取营养的方法。人类也有同样复杂的反击方式。

在一项新的研究中，密歇根大学和哈佛大学的研究人员发现了一种特定的机制:免疫系统使用一种叫做衣康酸的“武器”来靶向结核分枝杆菌。相关研究成果发表在2019年11月1日的《科学》杂志上，标题为“衣康酰辅酶a在甲基丙二酰辅酶a变位酶中形成稳定的自由基，并轨道其活性和修复”。

维生素B12的化学结构，图片来自维基百科。

直到最近才发现，当受到攻击时，免疫系统会产生大量的衣康酸。到目前为止，衣康酸如何解除和交出这种病原菌在某种程度上仍然是一个谜。

结核分枝杆菌隐藏在人体免疫细胞中，利用胆固醇获取生长增殖所需的能量。在这个过程中，细菌会产生一种叫做丙酸的有毒中间体，必须将其去除。

消除丙酸的策略依赖于来自人类宿主的维生素B12。该论文的作者、密歇根大学生物化学教授鲁玛·班纳吉博士说:“B12是一种非常有趣的维生素，因为我们的细胞在非常低的浓度下需要它，这可能是所有维生素中最低的浓度，但它是生命所必需的。”

早在60多年前，人们就发现了这种维生素的一种生物活性形式，称为辅酶B12，它参与细胞代谢。辅酶B12允许细菌和人类细胞发生非常复杂的化学反应，因为它可以释放自由基，从而使非常具有挑战性的化学反应成为可能。

一般自由基都很不稳定，所以寿命短。班纳吉说:“在体内，自由基由于其高反应性，会导致细胞损伤和DNA损伤。”她解释说，辅酶B12产生的那对自由基——称为双自由基——非常活跃，这就提出了一个问题，即依赖于辅酶B12的甲基丙二酰辅酶a变位酶怎么可能含有并使用这种双自由基？

在这项新的研究中，这些研究人员能够证实衣康酸-辅酶a的活化形式衣康酸阻断了结核分枝杆菌B12依赖性途径，并阻止它们与丙酸一起生长。Banerjee说，它这样做是作为诱饵，“诱导这种B12依赖酶使用衣康酰-CoA作为底物，这随后导致其中一个自由基自杀。”

此外，衣康醇-辅酶A/辅酶B12反应产生稳定的双自由基，持续1小时以上，但没有迅速消失。因此，本文的第一作者，密歇根大学生物化学系的Markus Ruetz博士，与密歇根大学化学系的Markos Koutmos博士领导的结构生物学团队合作，培育了含有稳定双自由基的B12依赖酶的晶体，并获得了其三维结构。

Ruetz说:“这是第一次有人观察到这种双自由基。”Koutmos补充说，“了解酶如何利用这种反应性可能有助于我们改变这种方法的使用，在化学中可能是无价的。”

这一新发现也可以解释为什么3% ~ 5%的人类携带突变基因。班纳吉说:“除了B12水平略低，CLYBL基因突变的人没有明显的不良反应。”他推测这将有助于防止感染。

参考文献:

1.Markus Ruetz等. Itaconyl-CoA在甲基丙二酰-CoA变位酶中形成稳定的双自由基，破坏其活性和修复。Science，2019，doi:10.1126/science.aay0934。

2.李正吉·鲍尔。免疫系统模仿病原体。Science，2019，doi:10.1126/science.aaz4540。

3.免疫系统靶向维生素B12途径来中和细菌

https://medical xpress . com/news/2019-10-免疫-维生素-B12-途径-中和. html