离子通道 细胞离子通道最新研究进展

本文最初由Bio Valley编写。欢迎分享。转载必须授权！

众所周知，大多数对生命有重大意义的物质都是水溶性的，如各种离子、糖类等，需要进入细胞，而生命活动中产生的水溶性废物也需要离开细胞，其进入通道是细胞膜上的离子通道。离子通道由细胞产生的特殊蛋白质组成，聚集并包埋在细胞膜上，中间形成水分子占据的孔隙，是水溶性物质快速进出细胞的通道。

离子通道的开启和关闭称为门控。根据门控机制的不同，离子通道可分为三类:(1)电压门控离子通道，又称电压依赖型或电压敏感型离子通道，因膜电位变化而开闭，以最易通过的离子命名，如K+、Na+、Ca2+、Cl-通道；(2)配体门控离子通道，又称化学门控离子通道:由递质和通道蛋白受体分子上的结合位点结合而开启，以递质受体命名，如乙酰胆碱受体通道、谷氨酸受体通道、天冬氨酸受体通道等。；(3)机械门控离子通道，又称机械敏感离子通道，是一种感知细胞膜表面应力变化，实现细胞外机械信号向细胞内转导的通道。

细胞离子通道的正常结构和功能是维持生命过程的基础，其基因变异和功能障碍与多种疾病的发生发展有关。基于此，边肖为读者梳理了离子通道的最新研究进展。

1.性质:色氨酸离子通道三兄弟介导急性热感应

doi:10.1038/nature26137

图片来自《自然》，doi:10.1038/nature26137。

在一项新的研究中，佛兰德生物技术研究所(VIB)和比利时库鲁汶大学的研究人员在感觉神经元中发现了三种互补的离子通道:TRPM3、TRPV1和TRPA1，它们介导有害急性热的检测。三个冗余分子热传感机制为防止烧伤提供了强大的故障保护机制。相关研究成果最近发表在《自然》杂志上，论文题目为“一种Trp通道三重介质急性毒性热感应”。该论文的通信作者是佛兰德生物技术研究所的托马斯·沃茨教授和鲁汶大学的乔里斯·弗里斯教授。

这些研究人员首先同时敲除了两个不同的热激活TRP离子通道，已知其中一个也是被辣椒素(红辣椒中的活性成分)激活的。但这只会导致热感应的轻微损失。有趣的是，这些双基因敲除小鼠体内大部分剩余的热敏神经元也对异硫氰酸烯丙酯产生了反应，导致芥末、萝卜、芥末都有辣味。

这种化学物质选择性地激活了第三个TRP离子通道，这促使这些研究人员进一步构建了三重敲除小鼠。这些三重敲除小鼠完全失去了热诱导的疼痛反应。通过瞬时转染重新引入这三种离子通道将恢复它们的热敏感性，针对这三种TRP离子通道的抑制剂混合物也可以抑制热反应。这种信号转导对热诱导的疼痛反应是特异性的，因为尽管这些小鼠通常对其他疼痛刺激(如寒冷、压力或针灸)有反应，但它们的整体热偏好不受影响。

2.j .神经科学:科学家发现了为什么我年轻的时候怕冷，长大后可能会患肥胖症！

doi:10.1523/JNEROSCI . 3002-17.2018

发表在《神经科学》杂志上的一项新研究表明，在寒冷环境中控制体温的能力下降可能会导致成年后更胖的生长。

圣地亚哥·德孔波斯特拉大学神经科学研究所和米格尔·埃尔南德斯·德埃尔切大学的罗莎·西尔斯及其同事发现，当缺乏冷诱导离子通道TRPM8的小鼠在白天醒来时处于稍冷的环境中时，它们会消耗更多的食物。这种白天饮食增加的现象从很小的时候就开始了，最终导致成年后肥胖和血糖升高，这可能是脂肪消耗减少造成的。与对照组相比，TRPM8缺乏的小鼠在寒冷的环境中会损失更多的热量，尤其是当体温因禁食而降至30℃以下时。

这项研究解释了以前未知的冷热传感系统、热量调节和食物摄入之间的关系，并可能为预防和治疗肥胖带来新的思路。

3.《自然》:对酸敏感离子通道机制的深入了解有望开发出治疗中风和疼痛的新疗法

doi:10.1038/nature25782

最近，在国际杂志《自然》上发表的一份研究报告中，俄勒冈健康与科学大学(OHSU)的研究人员首次揭示了神经系统关键分子成分的原子结构。

在这篇论文中，研究人员使用先进的成像技术来确定酸敏感离子通道的静止状态。研究员Eric Gouaux博士说，这些离子通道是全身重要的离子通道。科学家通常将这些通道作为中风治疗的关键靶点，它们在疼痛转导中也起着重要作用。

在这项研究中，研究人员独立监控酸敏感离子通道。在下一个研究阶段，研究人员将研究嵌入组织中的通道，以更好地理解这些离子通道如何与细胞膜中的关键蛋白质相互作用。研究员内特·约德尔(Nate Yoder)说，要修理汽车，必须了解汽车发动机的结构。基于这项研究的结果，后来的研究人员将进行更深入的研究，以探索中风和疼痛的新治疗方法的发展。

4.奈特·杰特:科学家解开了25年的谜团！揭开导致罕见高血压综合症的基因突变！

doi:10.1038/s41588-018-0048-5

图片来源:柏林健康研究所

25年前，在澳大利亚的一个家庭中发现了一种罕见的遗传性高血压。然而，其遗传因素尚未得到明确解释。通过使用现代测序方法，由柏林健康研究所约翰娜·科万特(johanna Covante)教授Ute Scholl领导的研究小组成功检测到一种新的疾病基因突变(CLCN2)出现在这个家族和其他几个家族中，正是这种突变导致了家族性醛固酮增多症。

来自美国和澳大利亚的尤特·舒尔和他的团队发现了一种导致高血压的新基因。这项研究集中在一种特殊的，非常罕见的高血压类型，称为2型家族性醛固酮增多症。这种遗传病导致肾上腺产生过量的醛固酮，醛固酮是一种调节肾脏保存在体内的水和盐含量的激素。这种过量的激素会导致高血压。

2型醛固酮增多症家族于25年前在澳大利亚首次发现并报道。研究人员调查了这个家庭和其他在童年甚至青春期患病的病人。共有8个家庭，包括一个澳大利亚大家庭，发现了一个以前没有发现的与高血压相关的基因突变。CLCN2基因携带细胞膜上产生氯离子通道的信息。在特殊的肾上腺细胞中，这些氯离子通道可以调节膜电压和醛固酮的产生。这些患者中该基因的突变导致膜电位的变化和醛固酮的过量产生，从而增加血压。

5.科学:一个保守的基因家族被确定编码质子选择性离子通道

doi:10.1126/science . AAO 3264；doi:10.1126/science.aas9772

在一项新的研究中，南加州大学多尼斯文学、艺术和科学学院的研究人员发现了一种全新的离子通道。这些通道允许质子(氢离子)进入细胞，在内耳平衡中发挥重要作用，并存在于对酸味做出反应的味觉细胞中。相关研究成果于2018年1月25日在线发表在《科学》杂志上，论文题目为“一个进化保存的基因家族编码质子选择性离子通道”。

虽然已经鉴定出编码让质子离开细胞的离子通道的基因，但尚不清楚形成让质子进入细胞的离子通道是否需要一个或几个基因。现在，这项关于酸味的研究已经确定了编码质子传导离子通道的otopetrin基因家族。

这个基因家族最初被认为在维持身体平衡方面起着重要作用:Otop1基因(编码otopetrin 1蛋白)突变的小鼠不能保持直立。该基因编码的蛋白质的功能及其突变导致内耳前庭系统缺陷的原因尚不清楚。然而，在研究味觉的过程中，由南加州大学多尼斯文理学院生物科学教授艾米丽·李曼领导的研究小组发现，由Otop1编码的蛋白oto蝶呤1是一个质子通道，这为oto蝶呤1如何促进内耳功能和维持平衡提供了线索。

除了Otop1，脊椎动物中还有两个相关基因(Otop2和Otop3)，这个基因家族也存在于果蝇中。otopetrin家族与所有其他离子通道存在结构差异，所有的otopetrin蛋白都会形成质子通道，说明这些质子传导通道在进化中是保守的。每种耳石蛋白在舌、耳、眼、神经、生殖器官和消化道中都有独特的分布。

6.PNAS:科学家发现了帮助人类感受味道的关键蛋白质

doi:10.1073/PNAS。18860 . 888888888816

到目前为止，许多科学家认为一种叫做TRPM5的蛋白质是区分这些味道的关键。当TRPM5从人类味觉细胞中去除后，它们就再也尝不出甜、苦或咸的食物了。然而，最近的一项研究结果挑战了这一现有的概念。根据最近在PNAS发表的一篇文章，作者发现了另一种叫做TRPM4的蛋白质对味觉系统的重要性。

在这项研究中，作者用糖水、咸味食物和苦味食物喂养完整TRPM4的小鼠，并且他们也用相同的处理来处理小鼠。结果表明，缺乏这种蛋白质的小鼠很难区分天、盐和苦味。

TRPM4也是一种类似TRPM5的离子通道蛋白。当舌头尝到甜、苦、咸的食物时，离子通道会被打开，然后会向大脑发出电信号，告诉我们是什么味道。

作者和其他人发现，当味觉细胞中存在两种受体时，小鼠对味觉的敏感性最高，但当任何蛋白质被去除时，这种敏感性明显降低。当这两种蛋白质都不存在时，老鼠就不会有任何味觉。

7.性质:首次获得了机械活化离子通道压电体1的三维结构

doi:10.1038/nature25453

在一项新的研究中，斯克里普斯研究所(TSRI)的研究人员解开了压电晶体结构的谜团。压电1是蛋白质家族的一员，它将触摸或血流等物理刺激转化为化学信号。这一发现为靶向治疗压电1突变疾病，如遗传性口腔红细胞增多症和先天性淋巴水肿指明了方向。相关研究结果于2017年12月20日在线发表在《自然》杂志上，标题为“机械激活通道压电1的结构”。本文的通信作者是TSRI的教授阿得姆·帕特珀蒂安博士和安德鲁·沃德博士。

这项新的研究表明，通过使用低温等离子体，压电体1由围绕中心孔的三个弯曲的“叶片”组成。这些研究人员认为，这些叶片是在机械力的作用下移动的，机械力会打开和关闭中心孔，这样离子就可以通过中心孔发送信号来传递触摸。一个梁状结构作为每个叶片的骨架。一个“锚定区域”围绕着中心孔，叶片在中间相遇。

8.性质:揭示人上皮细胞钙通道TRPV6的三维结构

doi:10.1038/nature25182

TRPV6通道处于打开和关闭状态，图片来自索伯列夫斯基实验室/CUMC。

在一项新的研究中，美国哥伦比亚大学医学中心的研究人员首次获得了允许上皮细胞吸收钙离子的膜孔的详细结构图。这一发现可能会加速药物的开发，以纠正与乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌和结肠癌相关的钙摄入异常。相关研究成果于2017年12月20日在线发表在《自然》杂志上，论文题目为“人类表观遗传钙通道Trp V6的开放”。

这些研究人员使用先进的低温电子显微镜技术对TRPV6进行成像。通过比较开放和封闭状态下通道蛋白TRPV6的结构，他们能够确认通道蛋白的核心部分——四个紧密排列的螺旋蛋白片段——稍微扭曲，从而允许TRPV6开放。

9.科学:分析感受低温和薄荷醇的TRPM8蛋白的结构

doi:10.1126/science.aan4325

虽然众所周知，TRPM8是一种外周神经传感器，可感知中等低温(约25°C以下)和冷感分子，如薄荷醇，但它也存在于许多其他正常组织中，甚至在身体深处，但它在这些组织中的功能基本未知。对TRPM8与其天然结合配偶体之间的结构相互作用的详细了解应该会引导人们开发更好的分子探针，并揭示其各种功能。

因此，在一项新的研究中，美国斯克里普斯研究所和杜克大学的研究人员采用了冷冻电磁法，这是一种越来越流行的确定结构的方法。他们首先从10多种不同的动物物种(包括人类、小鼠和鸟类)中筛选TRPM8蛋白，以找到一种最适合低温电子显微镜的蛋白。他们从一种叫做有领捕蝇器的鸟类中鉴定出蛋白质TRPM8。相关研究结果于2017年12月7日在线发表在《科学》杂志上，标题为“寒冷和导师感应通道Trpm8的结构”。这篇论文的作者是斯克里普斯研究所副教授加布里埃尔·C·兰德博士和杜克大学医学院的李锡勇博士。本文的第一作者是兰德实验室的研究生武梦雨和李实验室的研究生殷颖。

10.性质:从结构上揭示TMEM16A的激活机制，有望开发一种新的囊性纤维化治疗方法

doi:10.1038/nature24652

图片来自Raimund Dutzler/UZH。

在一项新的研究中，瑞士苏黎世大学的研究人员使用低温电磁分析了氯离子通道TMEM16A的详细结构。这种蛋白质是开发有效治疗囊性纤维化的有前途的靶点。相关研究结果于2017年12月13日在线发表在《自然》杂志上，标题为“低温电磁揭示的钙激活氯通道TMEM16a的激活机制”。

氯离子通道TMEM16A可以在身体的不同器官中发现，在肺中氯离子的分泌、平滑肌的收缩和疼痛感知中起着关键作用。现在，这些研究人员已经揭示了TMEM16A的结构如何不同于属于同一蛋白质家族的爬行酶，以及它是如何通过冷冻电镜和电生理学被钙离子激活的。虽然TMEM16A的整体结构与同属一个蛋白家族的爬行酶相似，但这种二聚体蛋白的各亚基离子通透性孔隙面积存在显著差异。爬行酶含有一个暴露膜的极性凹槽，允许脂质头扩散通过脂质双层。相反，在相同的位置，TMEM16A形成沙漏状的蛋白质封闭通道，在没有钙离子的情况下是封闭的。这个通道附近带正电荷的钙离子的结合打开了通道，允许带负电荷的氯离子通过细胞膜。该论文的第一作者克里斯蒂娜·保利诺(Cristina Paulino)解释说，“这种激活机制是独特的，因为钙离子的结合直接改变了这个离子渗透孔的结构和静电特性。”

11.科学:助推光学遗传学发展！分析了紫红色通道蛋白2的三维结构

doi:10.1126/science . aan 8862；doi:10.1126/science.aar2299

通道视紫红质2 (CHR 2)是一种广泛应用于光遗传学技术的膜蛋白。光遗传学技术是一项相对较新的技术，涉及到利用光操纵活生物体中的神经元和肌肉细胞。类似的方法已被用于部分逆转听力/视力丧失和控制肌肉收缩。

为了揭示ChR2的结构，来自德国、法国、俄罗斯和捷克共和国的研究人员使用了一种叫做X射线衍射的分析技术。这项技术仅用于分析晶体形式的蛋白质样品。他们在所谓的立方体脂质中间相中培养ChR2蛋白质晶体，使蛋白质自由移动而不离开膜。他们用波长约为1埃的x光照射他们培养的ChR2蛋白质晶体，并通过分析该蛋白质晶体中x光的衍射成功地解析了ChR2蛋白质的结构。相关研究成果发表在2017年11月24日的《科学》杂志上，论文题目为《通道视紫红质2对离子传导的结构洞察》。